高分级非肌层浸润性膀胱癌治疗需突出高分级特征

图 高分级、肌层浸润性膀胱癌的显微成像。一项研究发现当高分级膀胱癌进展为浸润性，癌症相关性死亡率就变得非常高

研究要点：

将近75%的高风险、非肌层浸润性膀胱癌会在诊断后10年内复发、进展、或死亡；女性发生疾病进展及膀胱癌死亡的风险更高，而老年与更高的膀胱癌特异性死亡率相关；对膀胱癌治疗指南推荐的依从率难以让人满意；而由数据推动并基于指南的管理策略的落实是解决问题的关键；高分级、非肌层浸润性膀胱癌的治疗方案更应该基于高分级膀胱癌特征，而非仅仅是基于非肌层浸润性膀胱癌进行治疗。许多临床医师仍然错误地将非肌层浸润性膀胱癌的【高分级】特征视为无关痛痒，这是不对的。最新发表于Cancer杂志的一项研究显示，将近75%的高风险、非肌层浸润性膀胱癌会在诊断后10年内复发、进展、或死亡。在这篇报道中，旧金山加利福尼亚大学泌尿学科副教授Karim Chamie博士及其同事指出，在过去的15年里，膀胱癌相关死亡率仅下降5%，较其他主要实体瘤的下降速度更慢。他们认为治疗质量至少是其中的一项原因，并强调在晚期和早期膀胱癌治疗中均证实存在有次优治疗现象（如，不参照指南）。

一项纳入4545例高分级、非肌层浸润性膀胱癌患者的的基于索赔记录的既往研究显示，仅有一例患者接受了全部所有国家指南规定的随访监护和推荐治疗，其中有些指南由美国泌尿学会和国家综合癌症网制定。利用同一研究的数据，研究者发现若患者接受至少一半的推荐治疗，那么他们就能获得有统计学意义的生存益处(Cancer. 2012;118:1412-1421)。目前的研究目标是更好地阐述高分级、非肌层浸润性膀胱癌复发、进展及癌症相关死亡的自然病史。

研究细节

Chamie博士与他的同事利用监测,流行病学及预后(美国国家癌症研究所)-医疗保险数据库甄别1992年至2002年诊断的膀胱癌患者。他们共鉴别得到7420例年龄至少为66岁的偶然诊断为非转移性、高分级、泌尿道上皮非肌层浸润性膀胱患者。在研究期间，共有981例患者(13%)死于膀胱癌，2449 例(33%)进展为肌层浸润性疾病，还有2897 (39%)例出现非肌层浸润性疾病复发。

研究者观察到，患者2年、5年、及10年复发率分别为61%、 69%、以及74%；相应的进展率分别为13%、23%、和33%；膀胱癌特异性死亡率分别为6.5%、10%、及12%。

研究者利用竞争风险回归分析模型对膀胱癌复发、进展及相关性死亡的特征进行描述。之所以这样做是因为竞争性死亡因素或会把可能发生疾病进展的患者排除在外。研究中的竞争性事件包括非膀胱癌相关性死亡率，以及校正后的年龄、性别、人种、婚姻状况、邮区水平收入及受教育状况、伴发疾病、肿瘤分级及疾病分期等。其评估值报道为亚比值比。研究者认为上述统计学模型是适当的，这是因为他们的复发和总进展率与一些既往单院所完成的系列研究一致。

利用多因素竞争风险回归分析模型，研究者发现与Ta 期疾病相比，T1期疾病与更高的复发风险相关。T1期疾病患者在每一个时间间隔窗口的绝对复发风险都高出7个百分点。研究中未发现社会经济学因素、Tis疾病及更高分级癌症等因素与复发相关。

年龄不低于70岁的患者亚群较年轻患者发生进展的危险比更低。此外，年龄不低于80岁的患者亚群较更年轻患者的进展发生率低，但死于膀胱癌的绝对风险较年龄低于70岁的人群高。女性患者进展的危险比较男性高，非洲美国人较白人发生进展的风险更高。

纽约长老会医院泌尿科副主治医师、康奈尔大学医学院泌尿科教授Douglas Scherr博士表示：上述发现与既往研究一致。患者余生中都必须要接受医疗监护，复发的风险高于不复发，这恰恰是膀胱癌治疗如此昂贵的原因。 Scherr博士并未参加上述研究。

临床意义

Scherr博士及其同事强调，他们的研究并非首次报道非肌层浸润性膀胱癌的进展和复发，但却是首次站在人口学的立场进行相关研究。研究的主要发现是将近75%的高分级、非肌层浸润性膀胱癌患者将在10年内复发。大约41%的患者复发仍为非肌层浸润性疾病，约33%的患者复发为肌层浸润性膀胱癌。对于发生疾病进展的患者人群，有40%死于膀胱癌。

Chamie医生称：高分级、非肌层浸润性膀胱癌的治疗方案更应该基于高分级膀胱癌特征，而非仅仅是基于非肌层浸润性膀胱癌进行治疗。许多临床医师仍然错误地将非肌层浸润性膀胱癌的【高分级】特征视为无关痛痒，这是不对的。对膀胱癌治疗指南推荐的依从率难以让人满意，他补充道，这可能是由于临床医师并未充分认识到膀胱癌的复发、进展及死亡率如此之高。

大多数研究是由单一院所完成的，因此易受困于选择性偏差。我们希望我们的研究能够为解释膀胱癌如此高的死亡风险带来一线曙光。Scherr博士认可膀胱癌指南依从率较差是一个普遍存在的难题，他强调膀胱癌管理呼吁更多地依从膀胱癌指南，但不幸的是，膀胱癌指南的依从率是如此之低。

另一个主要发现是女性和非洲美国人发生进展及膀胱癌死亡的风险更高，而老年与更高的膀胱癌特异性死亡率相关。作者指出，这可能是由于上述患者对治疗的反应率较低；医师不敢为这一人群提供更积极的治疗策略；或一些潜在的患者水平的问题，诸如不便经常看医生等。

Chamie医生认为，最大的挑战在于如何克服患者、医疗提供者、及其他基于体系的阻碍治疗指南依从性的因素。他指出：对于患者而言，如果没有适当的社会支持和补助，那么即使对于相关指南和推荐作出再多的润色，也不能改善每周膀胱内巴斯德BCG免疫治疗方案依从率低下的状况。而站在医疗提供者的角度，因为缺乏随时追踪数以百计的患者的电子病例系统，所以很难弄清患者推迟治疗的缘由。他补充道，站在整个体系的角度，不仅仅化疗有缺点，BCG治疗方案也有其缺点。大多数大型医疗中心可提供多种治疗选择，但社区实践中大量膀胱癌患者能接受到的治疗远远没有那么多样。

这一研究的不足之处包括：这是一项观察性研究、某些变量可能影响患者结局，但研究中并未给予分析；数据来源于索赔记录，而非利用病理学分期数据对疾病进展作出定义。然而，当研究检索SEER-医疗保险数据库时，那么利用患者的索赔数据也是允许的。虽然存在上述不足，但这一研究突出了高分级膀胱癌显著的死亡率。当疾病进展为浸润性时，膀胱癌的死亡率变得非常高。

Scherr博士表示，由数据推动并基于指南的管理策略是解决问题的关键，对于膀胱内药物治疗失败的定义还需要进一步的理解，特别是对于T1疾病，以及早期根治性膀胱切除术等可挽救生命的治疗策略。如果无法完成指南建议的治疗，那么转诊至有丰富治疗经验的医学中心并接受专家小组会诊等都是可考虑的选择。