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妊娠合并淋巴瘤

发布日期:2014-10-11 11:58:56 浏览次数:1610

恶性淋巴瘤的诊断主要依靠临床表现、X线检查及病理学检查,但对于恶性淋巴瘤的确诊和分型,病理学检查是必不可少的。

诊断性治疗,在临床上常常可以看到有的患者因长期消瘦乏力或不明原因的低热;或个别情况下有的人淋巴结肿大,因顾虑取活检造成播散,而进行诊断性放疗。但相当多的患者后来证实不是恶性淋巴瘤。

Reed-Sternberg细胞是HL的特征,R-S细胞起源于B细胞,体积大、胞质丰富,核染色质浅,至少应有2个核小叶或核仁(若为单个核者,称为Hodgkins细胞),免疫表型为CD30和CD15阳性。根据其他的病理特点,通常将HL分为4种亚型:结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞为主型和淋巴细胞衰减型;在WHO分类中,又提出另一亚型:结节性淋巴细胞为主型,其肿瘤细胞类似爆米花,为R-S细胞的变异型。

NHL的基本病理特点为:淋巴结正常结构消失,被肿瘤组织所取代;增生的淋巴细胞呈异型性;肿瘤细胞侵及淋巴包膜。根据肿瘤细胞的形态学、免疫学和分子生物学的特点,NHL可被分为很多亚型,目前国际上广为采用的分类方法为REAL分类法和WHO分类,国内则习惯应用1982年美国的工作方案。

2.诊断评析 淋巴瘤的诊断依靠病理学检查,取得足够、合适的病理标本是正确诊断的首要条件。通常伴有浅表淋巴结肿大者,可常规进行淋巴结活检。纵隔或腹腔内淋巴结肿大,而缺少浅表淋巴结肿大者,则需要剖腹术或开胸术获取标本。当深部淋巴结融合成巨块,以Tru-Cut针穿刺效果也相当满意。仅有脾脏肿大,临床高度怀疑淋巴瘤时,应及时行脾切除术,术中同时做肝活检,以得到更多的诊断依据。肝脏病变时,可在CT或超声引导下行肝穿刺术,得到所需要的肝组织。

胃肠镜检及镜下活检对胃肠道淋巴瘤的诊断非常重要,但活检病理与术后病理结果不完全一致,北京协和医院一组病例不符合率达25.8%。

少数NHL在疾病早期表现为发热、黄疸肝功能异常、全血细胞下降或神经-肌肉症状,没有明确的瘤块或存在穿刺术、活检术的禁忌证,此时骨髓检查十分重要。骨髓穿刺和活检同时进行,必要时需重复数次,而且尽可能做染色体、免疫表型和基因重排等新技术检测,以早日明确诊断。

典型的淋巴瘤诊断并无困难。但临床医师应对疾病的病变范围及分期给予足够重视。当通过病理学检查确诊为淋巴瘤后,一定要做骨髓检查、胸腹CT;尽量进行全胃肠钡餐造影。超声检查虽然价廉、易行,但重复性较差,缺少长期保存的图像,仅适于初筛检查和治疗后随诊。

淋巴瘤的分期是制订治疗方案的重要依据,在HL时尤为如此。目前国际采用Ann Arbor分期标准(1971,1989年Cotswald修订)主要适用于HL。对NHL,这一分期标准并未能很好地预测疾病的预后,因此,可据以简约地作出大致分期即可。在应用Ann Arbor分期时,常遇到的一个问题是:当有结外器官(或组织)受累,如何确定为局限性病变(Ⅰ期)或弥漫性病变(Ⅳ期)?对此文献中并无详细描述。可以理解为整个器官肿大而影像学不能区分出单一病灶时,为弥漫性病变。

淋巴瘤是一组异质性的疾病,根据其病理特点,除了分为HL和NHL两大类外,每一类中又有很多亚型。全世界的病理学家经过了半个世纪的努力,制订了多种分型标准,1994年逐渐统一为REAL方案。在REAL方案的基础上,2000年WHO提出了WHO分类法。WHO分类法依据形态学、免疫学和遗传学所提供的资料,强调每一种亚型可能成为一种独立的疾病,而且确定亚型不是凭借个人或小组的经验,应获得世界范围内的广泛承认。WHO申明:随着技术的进步和学者对淋巴瘤更深入的了解,WHO分类法将不断修订、完善。

曾经有些医师认为:淋巴瘤亚型分类过于繁琐,对临床治疗没有什么价值。但是已有越来越多的证据表明:不同亚型的淋巴瘤可能有特殊的治疗方法。例如,胃MALT淋巴瘤若与幽门螺杆菌有关,抗生素治疗有效;惰性B细胞淋巴瘤适用单克隆抗体;ALK- 的间变性大细胞淋巴瘤应及早进行自体造血干细胞移植。因此,我国的病理学家和临床医师应学习、接受这一分类法,并积极参与其进一步的修订。

一般说来,除非有特殊指征(例如有的患者肿块较大,或有长期发热,在手术前给予几天的放疗或化疗以创造手术切除的条件),不宜进行这种诊断性治疗。原因是:①现有的放疗和化疗都不是对恶性淋巴瘤的特异性治疗对炎症、结核和其他肉芽肿、肿瘤等也都有抑制作用。所以事实上不能用这些治疗来鉴别疾病的性质,反而因掩盖矛盾使诊断更为混乱,甚至有时再取活检也因组织一片坏死而无法作出明确诊断,给以后的治疗带来困难。②放疗以及现有的大部分化疗药物,都具有免疫抑制作用,可给患者带来相反的效果,促使隐匿的感染发展。③放疗和化疗的近期和远期影响(如皮肤反应、骨髓抑制、对儿童骨发育的影响等)对患者不利。

对已确诊的恶性淋巴瘤患者,在治疗后的观察期间,有时发热或个别淋巴结肿大,也不能都不加思考地归究为复发,而应当寻找可能的其他原因。这类患者在恢复期由于疾病本身和长期治疗的影响,免疫功能常较低,易罹患感冒或一般炎症,所以也较易发热或有某一部位的淋巴结肿大。如果处理不当,再次给予化疗,可给患者带来很大的危害。我们曾报告(1978)1例HD患者,经过治疗后曾有一阶段很好,但后来持续发热,双肺门有放射状阴影,经各种抗感染及抗真菌治疗无效,因此怀疑为HD复发,侵犯肺部而给予化疗,但后来尸检证实为结核。未找到残存的HD。另一例年轻患者,因进行性呼吸困难发绀、上半身水肿而急症入院,胸透见中纵隔有巨大阴影,诊断为纵隔恶性淋巴瘤伴有上腔静脉压迫征,当即给予氧吸入及氢化可的松和氮芥治疗,次日患者明显缓解,可自由活动,摄X线胸片后诊断如前。经过一阶段化疗后即改做放疗,但阴影稍缩小后即不再继续缩小,经讨论后,开胸探查证实为结核。这些教训都可引以为戒。

妊娠合并淋巴瘤应该做哪些检查?

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1.转肽酶(r-GT)、2-MG及血沉(ESR)增高,均可作为参考指标,近几年来,文献报道血清乳酸脱氢酶(LDH)水平增高的程度可提示肿瘤负荷大小。

2.血沉检查 多明显下降,活动期增快,缓解期正常,常可做测定恶性淋巴瘤缓解期与活动期的方法。

3.外周血 早期患者血象多正常,继发自身免疫性溶血或肿瘤累及骨髓可发生贫血血小板减少及出血。9%~16%的患者可出现白血病转化,常见于弥漫型小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤及弥漫型大细胞淋巴瘤等。

4.生化检查 可有血沉、血清乳酸脱氢酶、2-微球蛋白及碱性磷酸酶升高,单克隆或多克隆免疫球蛋白升高,以上改变常可作为肿瘤负荷及病情检测指标。

5.免疫学表型检测 单克隆抗体免疫表型检查可识别淋巴瘤细胞的细胞谱系及分化水平,用于诊断及分型常用的单克隆抗体标记物包括CD45(白细胞共同抗原)用于鉴定其白细胞来源;CD19,CD20,CD22,CD45RA,CD5,CD10,CD23,免疫球蛋白轻链及等用于鉴定B淋巴细胞表型;CD2、CD3、CD5、CD7、CD45RO、CD4,CD8等鉴定T淋巴细胞表型;CD30和CD56分别用于识别间变性大细胞淋巴瘤及NK细胞淋巴瘤,CD34及TdT常见于淋巴母细胞淋巴瘤表型。

6.染色体检查 90%的非霍奇金淋巴瘤存在非随机性染色体核型异常,常见为染色体易位、部分缺失和扩增等。不同类型(entity)的非霍奇金淋巴瘤多有各自的细胞遗传学特征。非霍奇金淋巴瘤是发生于单一亲本细胞的单克隆恶性增殖,瘤细胞的基因重排高度一致。IgH基因重排常作为B细胞淋巴瘤的基因标志,TCR 或基因重排常作为T细胞淋巴瘤的基因标志,阳性率均可达70%~80%。细胞遗传学及基因标志可用于非霍奇金淋巴瘤的诊断、分型及肿瘤微小病变的检测。

7.病理检查 恶性淋巴瘤一般说来应由病理检查证实,由于在显微镜下不但要观察细胞的形态,而且需要观察整个淋巴结的结构和间质细胞反应,所以最好取完整的淋巴结送检,尽可能地不要取部分淋巴结。

同样理由,针吸活检虽然有时对诊断有些参考价值,但常常不能提供足够的材料以作出全面的诊断。另外,针吸易引起血肿。

在以下情况时应重视恶性淋巴瘤的可能,最好及早取淋巴结做病理检查。

(1)无明确原因的进行性淋巴结肿大:尤其是在部位、硬度、活动度方面符合前述恶性淋巴瘤特点时。

(2)淋巴结结核慢性淋巴结炎经正规疗程的抗结核或一般抗感染治疗无效时。

(4)不明原因的长期低热或周期性发热应考虑恶性淋巴瘤的可能性:特别是伴有皮痒、多汗,消瘦,以及发现表浅淋巴结肿大,尤其是双侧滑车上淋巴结肿大时。

取淋巴结活检时应注意:①由于一般患者常有个别部位如腹股沟、颌下等处淋巴结炎症,因此选择淋巴结时,应取增大比较快的、质地坚韧丰满,符合恶性淋巴瘤特点的,部位以颈部、腋下及滑车上较好;②操作中应尽量避免挤压;③取出后应尽快固定;④必要时可由不同部位采取几个;⑤如取腹股沟淋巴结,应在淋巴X线造影之前,因造影剂对淋巴结可有影响;⑥1个淋巴区如有几个淋巴结肿大,应选取较大的。但有时大的淋巴结常有中心坏死。

1.病理检查 ML的诊断必须取活检,经病理检查确定其组织学性质及类型,要注意以下几点:

(1)取表浅淋巴结活检,要选择肿大,而且有丰满、质韧等ML特点的淋巴结,最好完整切除,以便观察到淋巴结结构,除非不得已,才做部分淋巴结切除活检;

(2)尽量选择受炎症干扰较小的部位的淋巴结活检,如滑车上淋巴结、腋下淋巴结、锁骨上淋巴结、颏下淋巴结等,而颌下淋巴结肿大多与口腔炎症有关,腹股沟淋巴结肿大则与下肢感染有关,如足癣感染等。

(3)纵隔淋巴结肿大,特别是无浅表淋巴结肿大的病人,也要在全面检查后,用纵隔镜,甚至不惜开胸取活检。因为纵隔淋巴结肿大可为良性,也可为恶性。

(5)针吸穿刺或针吸活检对诊断ML是不合适的,因取到的组织太少,既不能定性(或勉强可以定性),也多不能分型。

2.影像学检查 包括X线检查、CT、MRI、B超、胃肠造影、PET、肾盂造影、淋巴造影等,可根据病情选用;这些检查可了解深部病变的侵犯程度及范围,对临床分期、制定治疗计划、判断预后以及观察临床疗效等,均能提供依据,是不可缺少的手段。

妊娠合并淋巴瘤容易与哪些疾病混淆?

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在临床上恶性淋巴瘤常易被误诊,例如以表浅淋巴结肿大为首发表现的恶性淋巴瘤患者,有70%~80%在初诊时被诊断为淋巴结炎或淋巴结结核,以致延误治疗。因之恶性淋巴瘤的鉴别诊断具有重要意义。

1.慢性淋巴结炎 多有明显的感染灶,且常为局灶性淋巴结肿大,有疼痛压痛,一般不超过2~3cm,抗感染治疗后可缩小。临床上易误诊为恶性淋巴瘤的是有些儿童反复扁桃体炎发作,因血症而致全身表浅淋巴结肿大,用手触诊时,扁桃体常较恶性淋巴瘤侵犯的扁桃体质地略软,有时可挤出脓栓。这些儿童的淋巴结常因发热而肿大,热退后又有缩小,可存在多年而不发展。但这些都不能看作绝对的,某些恶性淋巴瘤特别是HD,也可有周期性发热和淋巴结增大、缩小的历史,所以应当全面考虑。

由于很多人患足癣。腹股沟淋巴结肿大,尤其是长期存在而无变化的扁平淋巴结,多无重要意义。但无明显原因的双侧滑车上或颈部、锁骨上淋巴结肿大,则应重视。虽不能肯定为恶性淋巴瘤,至少标志着有全身性淋巴组织疾病,应进一步检查确定性质。

2.巨大淋巴结增生(giant lymph node hyperplasia) 为一种原因不明的淋巴结肿大,主要侵犯胸腔,以纵隔最多,也可侵犯肺门与肺内。其他受侵的部位有颈部、腹膜后、盆腔、腋窝以及软组织。患者常以肿块为其体征,位于胸腔者可出现压迫症状,但常偶被发现。也有出现发热、贫血与血浆蛋白增高等全身症状的,肿物切除后,症状消失。结核、肺霉菌病等。仅根据X线检查有时很难与恶性淋巴瘤肺部病变相鉴别。Ga扫描有时对诊断有帮助,特别是对于放疗引起的肺纤维变与肺侵犯的鉴别方面有一定参考价值。

3.HD和NHL的病理和临床表现各有不同特点(表1)。但这些特点都是相对的,只供临床参考。

1.放射治疗 适合早期患者,进行全身淋巴结的照射,疗程6周,5年存活率为84%,半年以上放疗后可存活10年。

2.化学疗法 以联合化疗效果最好,可明显改善晚期病人的预后。国外报道用MOPP方案,治疗6个疗程可使晚期病人的完全缓解率达到80%,5年无病存活率为68%。

3.产科处理要点 妊娠对本病的病程无明显影响,但是在妊娠期间进行放疗和化疗可增加母体的感染和出血的危险,引起胎儿畸形和死亡。因此,妊娠早期应积极终止妊娠,在妊娠中期和晚期可先试行低度或中等剂量的放射治疗,待妊娠结束后再做正规的放射或化疗。分娩后预防出血和感染,并注意产妇的全身情况,给予一般支持疗法。

研究发现,在淋巴瘤化疗使用的抗肿瘤药物中,烷化剂,如苯丁酸氮芥、环磷酰胺和氮芥,显示早孕期接触的胎儿畸形风险为13%,以后则为4%。抗代谢药,如甲氨蝶呤,在第1个3月接触对胎儿流产和畸形有最高的风险,在此阶段应避免使用。抗生素抗肿瘤药如博莱霉素、阿霉素和柔红霉素,尚未有报道对胎儿有不良影响。长春新碱类药物,长春碱和长春新碱,在动物中能导致胎儿畸形。综上所述对于妊娠合并淋巴瘤患者如要进行化疗,在第1个3月化疗对胎儿风险最大,在第2个和第3个3月进行化疗风险性有所减小。在选择抗肿瘤药物时,叶酸拮抗剂应避免在早期妊娠使用。抗肿瘤药物对于存活儿童长期发育的影响,目前尚不明确。在妊娠早期,若病变限于或波及膈下,胎儿不能避开照射野者,则应终止妊娠。如病变广泛、病情发展迅速者,亦应考虑终止妊娠。

在妊娠中、晚期,且病变暂时不威胁生命时,可允许继续妊娠。尤其是妊娠晚期可至胎儿存活分娩后再治疗。对于妊娠中晚期,病变在ⅠA或ⅡA期,而远离骨盆区域时,可予低至中等剂量的放疗。由于放疗可能损伤性腺而引起不育,放疗时应给予保护,把性腺置于放射野之外。若需要放疗膈区淋巴结,则应保护腹部、避免胎儿受到照射。

目前研究尚无证据表明孕期所处的免疫状态使恶性肿瘤发生率增加。妊娠本身亦不改变淋巴瘤的病理过程,也不使孕妇的自发流产率增高。淋巴瘤一般不通过胎盘屏障转移到胎儿,罕有报道胎儿也患此病。妊娠与非妊娠淋巴瘤的5年及15年存活率无明显不同。

ML的预后与以下因素有关:①年龄;②肿块大小(③结外受累;④脾受累;⑤ESR;⑥B症状;⑦病变受累⑧LDH升高;⑨分期;⑩病理类型等。

由23个肿瘤中心组成的国际协作组分析了5141例晚期HL患者的预后因素,结果表明HL的预后不良因素为:年龄45岁、男性、Ⅳ期、血清蛋白40g/L,血红蛋白105g/L,白细胞15109/L,淋巴细胞计数0.6109/L或白细胞分类淋巴细胞0.08。

1993年Shipp等用多因素回归方法分析了2031例侵袭性NHL的预后,形成了NHL的国际预后指数(IPI),近年来得到广泛重视和应用(表3)。

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