小兒槭糖尿病

槭糖尿病即楓糖尿症(maple syrup urine disease，MSUD)是一種常染色體隱性遺傳病，由於分支酮酸脱羥酶的先天性缺陷，致使分支氨基酸分解代謝受阻，因患兒尿液中排出大量α-酮-β-甲基戊酸，帶有楓糖漿的香甜氣味而得名。

症狀體征典型症狀 ：嬰兒喂養困難 肌張力減低 體重減輕 智能障礙 前囟飽滿 酮症酸中毒 步態不穩 共濟失調 昏迷 驚厥 嗜睡 癱瘓 氨基酸的主要生理功能是合成蛋白質（包括酶）或某些重要的含氮化合物（如核苷酸、兒茶酚胺激素、某些神經遞質等），也可以轉變成糖或脂肪。有些氨基酸本身就是神經遞質，有些能參與某些代謝活動。人吸收食物中的蛋白質在消化道内經多種消化酶的作用降解爲游離氨基酸,被腸粘膜吸收,經肝門脈系統進入血循環。人體内經常含有一定量的游離氨基酸（氨基酸代謝庫）。代謝庫内的氨基酸處於一種動態平衡之中。骨骼肌及肝髒是氨基酸代謝庫的主要場所。

先天性氨基酸代謝病總發病率約爲萬分之一。已知約70餘種病型。如苯丙酮酸尿症、尿黑酸尿症、楓糖尿症等。多爲常染色體隱性遺傳。 臨床症狀：主要侵犯神經系統，多表現進行性腦損害症狀，是引起小兒智能低下的重要原因。病情嚴重者可發生驚厥、癱瘓或嚴重代謝紊亂。這類疾病早期診斷十分重要，很多病種可經限制蛋白質或某種氨基酸的攝入而避免嚴重腦損害，有些則用維生素治療有效。但有些類型目前尚無特效療法。 臨床上將本症分可爲5型。

1.典型槭糖尿病 本型是最常見最嚴重的一型。

症狀：生後第4～7天逐漸呈現嗜睡、不寧、哺乳困難、體重下降等症狀;肌張力減低和增高交替出現，常見去大腦樣痙攣性癱瘓、驚厥和昏迷等，病情進展迅速。患兒尿液有楓糖漿味;部分患兒可伴有低血糖，酮、酸中毒，前囟飽滿等。多數患兒於生後數月内死於反複發作的代謝紊亂或神經功能障礙，少數存活者亦都有智能落後、痙攣性癱瘓、皮質盲等神經系統傷殘。其支鏈α-酮酸脱氫酶活力低於正常兒的2%。

2.輕(或中間)型 酶活力約爲正常人的3%～30%，血中支鏈氨基酸和支鏈酮酸僅輕度增高;尿液有過量支鏈酮酸排出。少數可有酮症酸中毒等急性代謝紊亂情況發生;本型與硫胺有效型不易鑒别，臨床可應用治療試驗協助診斷。

3.間歇型 酶活力約爲正常人的5%～20%。患兒平素無症狀，體格和智能發育正常，通常在嬰兒晚期或兒童期發病，亦有遲至成人期發病者。大多由於感染、手術、攝入高蛋白飲食等因素誘發。發作時出現嗜睡、共濟失調、行爲改變、步態不穩，重症可有驚厥、昏迷、甚至死亡，尿液呈現楓糖漿味。患兒在發作間期血、尿生化檢查正常，少數有智能低下。

4.硫胺有效型 酶活力約爲正常人的30%～40%，其臨床表現與中間型患兒類似。使用硫胺(維生素B1)治療可使患兒臨床症狀好轉、血尿生化改變恢複正常，劑量一般100～500mg/d，同時限制每天蛋白質攝入量。

5.二氫硫辛醯胺醯基脱氫酶(E3)缺乏型 罕見，臨床表現類似中間型，但由於E3亞單位的缺陷，患兒除支鏈α-酮酸脱氫酶活力低下外，其丙酮酸脱氫酶和α-酮戊二酸脱氫酶功能亦受損，故伴有嚴重乳酸酸中毒。一般在出生數月發病，逐漸出現進行性的神經系統症狀，如肌張力減低、運動障礙、發育遲滯等。尿液中大量排出乳酸、丙酮酸、α-酮戊二酸、α-羥基異戊酸和α-羥基酮戊二酸等;由於丙酮酸的大量累積，血中丙氨酸濃度亦增高。

【實驗室診斷】

當臨床症狀提示本病時，需做實驗室檢查確定診斷。

1.尿中分支酮酸的過篩檢查可用三氯化鐵試驗(綠灰色爲陽性)和二硝基苯肼試驗(黄色沉澱爲陽性)。

2.可用紙層析或柱層析法測定血和尿中分支氨基酸增多。

3.可用薄層層析法或氣相色譜法測定酮酸。

4.酶活性的測定可用白細胞或皮膚成纖維細胞，典型病例不能將14C標記的亮氨酸變爲14CO2，酶活性爲正常的0～2%，間歇型爲8%～16%，輕型介於兩者之間，B1有效型爲正常的25%以上。雜合子的酶活性爲正常的50%。用經培養的羊水細胞測定酶活性可做出產前診斷。

用藥治療常用藥品 ：格列齊特片 (一)治療

1.飲食治療：應盡早開始，終身堅持。若在嚴重神經系統症候出現前(生後1周以内)開始，可望達到正常發育。食物中支鏈氨基酸的攝入量必須限制，以使血中支鏈氨基酸濃度能維持在正常範圍内爲准。由於高亮氨酸血症對神經系統的損傷最大，且自然食物中的3種支鏈氨基酸含量以亮氨酸爲最高，因此，一般推薦每天攝入含亮氨酸300～600mg的蛋白質，通常僅給予推薦量的1/2～2/3，應每周進行血氨基酸分析、進行調整。如亮、異亮氨酸攝入量限制過度，則會產生皮膚損害，如口周乳頭狀紅疹或類似腸原性肢端皮炎和尿布皮炎表現的皮膚損傷等。

2.急性代謝危象的治療：MSUD急性代謝失調導致血中支鏈氨基酸及其酮酸大量累積、重度酮症、酸中毒和神經系統功能迅速衰退，必須采取積極措施，以挽救患兒生命。治療原則是：迅速減少體内累積的毒性代謝產物;提供足夠的營養物質;促進機體的合成代謝，抑制分解代謝。可采用的措施：

(1)全靜脈營養：可用去除支鏈氨基酸的標准全靜脈營養液。

(2)胰島素：用胰島素0.3～0.4U/kg和葡萄糖26g/kg，治療需持續數天，以使血支鏈氨基酸及其酮酸保持在低水平。

(3)基因重組生長激素(r-hGH)：皮下注射，可減少組織蛋白分解。

(4)對維生素B1(硫胺素)有效型可給予維生素B1 10～1000mg/d。

(5)定期做腹膜或血液透析。

4.肝移植：典型MSUD患兒一經確診即可考慮肝移植，術後很快見效，生化代謝恢複正常。

(二)預後

控制分支氨基酸攝入的飲食療法已被成功地用於終止典型槭糖尿病病人疾病的發展，但是開始治療前已造成的不同程度中樞神經系統損害可能持續。

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飲食保健適宜食品 ：米吐司 黄鱔絲 蘑菇(鮮蘑) 餌塊 洋薑 二砂糖 黄芪 焦糖醬 奶香蛋糕粉 大紅菇 對新生兒晚期代謝性酸中毒的治療主要是調整患兒攝入蛋白質的質和量。

1母乳喂養：母乳中蛋白比例適宜(母乳中乳清蛋白和酪蛋白的比例爲60：40)。

2調整配方奶：在沒有母乳情況下，足月兒用配方奶喂養時蛋白質攝入量應低於48/kg，選用以乳清蛋白爲主接近母乳的配方奶粉。早產兒及低出生體重兒應采用早產兒配方奶喂養。

3鹼性液治療：如病兒症狀較重血DH7.2時宜用鹼性液輸液治療。

4口服5%碳酸氫鈉：可口服5%碳酸氫鈉常用量爲每天5mmol/kg加入配方乳中口服或每次2.5ml/kg，每天2次，監測血酸鹼度直至oH7.2。

病理病因 【發病原因】

本病屬常染色體隱性遺傳病，分支酮酸脱羥酶缺陷致使分支氨基酸分解代謝受阻。氨基酸代謝紊亂時，某些氨基酸在組織内異常積聚，妨礙腦内的蛋白質合成，影響腦的細胞呼吸、髓鞘生成及神經遞質的合成，多引起進行性腦損害，表現爲智力發育障礙，亦可見驚厥、癱瘓等。患兒初生時可以無異常，開始哺乳後，攝入乳汁中的氨基酸便出現症狀。受累氨基酸在血中的濃度增高，其血濃度超過腎閾，便出現氨基酸尿。受累氨基酸的正常代謝途徑受阻，便經其他途徑分解，這些分解產物對腦組織常有毒性，在血中的濃度也升高，尿中也出現這些產物。如苯丙酮酸尿症時，缺乏苯丙氨酸羥化酶，苯丙氨酸變爲酪氨酸的主要代謝途徑受阻，血、尿中苯丙氨酸增加，苯丙氨酸經轉氨作用生成苯丙酮酸及羥苯乙酸，這些異常產物在血、尿中的濃度增高。

【發病機制】

支鏈氨基酸在氨基轉移後所形成的α-支鏈酮酸(KIC、KMV、KIV)必須由線粒體中的支鏈α-酮酸脱氫酶進一步催化脱羧，該酶是一個複合酶系統(BCKAD complex)，由脱羧酶(E1，包括E1α、E1β兩個亞單位)、二氫硫辛醯胺醯基轉移酶(dihydrolipoyltransacetylase，E2)和二氫硫辛醯胺醯基脱氫酶(dihydrolipoyldehydrogenase，E3)等4部分組成，它們的編碼基因分别位於19q13.1-q13.2、6p21-p22、1p2l-31和7q3l;其中E3還是人體内丙酮酸脱氫酶和α-酮戊二酸脱氫酶的組成部分。這一酶系統還需焦磷酸硫胺作爲輔酶參與作用。任一上列基因的突變均會導致這一酶複合體的缺陷，造成各種不同類型的槭糖尿症。

分支酮酸脱羥酶缺陷致使其相應酮酸不能進行氧化脱羧，滯留體内，並隨尿排出，產生特殊氣味。支鏈氨基酸代謝障礙使患兒神經系統中支鏈氨基酸增高;穀氨酸、穀氨醯胺和γ-氨基丁酸等明顯下降;髓質脂類如腦苷脂、蛋白脂質和硫酸腦苷脂等不足。據認爲，分支氨基酸及酮酸衍生物在體内蓄積對腦有毒性作用，如抑制髓鞘生成、幹擾腦内蛋白合成、抑制神經遞質功能和酶的活性等，使發育中的腦組織受到嚴重損傷。除典型遺傳缺陷外尚有3種變異型。造成的患兒腦白質發生海綿狀變化和髓鞘形成障礙，以大腦半球、胼胝體、齒狀核周圍和錐體束等處最爲顯著;由於急性代謝紊亂導致死亡的患兒大都有腦水腫發生。

檢查鑒别常用檢查 ：尿糖（GLU） 血液電解質檢查 動脈血氣分析 遺傳篩查 新生兒疾病篩查 腦電圖檢查 餐後2小時血葡萄... 早期診斷可根據家族史及生物化學檢查在典型症狀出現前作出，這樣可以避免不可逆的腦損傷。用羊水穿刺、羊水細胞培養、酶活性測定等方法可對某些氨基酸代謝紊亂作產前診斷，以決定是否中止妊娠。

1.新生兒期篩查 大多應用Guthrie細菌生長抑制法篩查本病，當血中亮氨酸濃度4mg/dl(305mol/L)時，應進一步檢測尿中支鏈酮酸排出量。可防止智力低下的發生。

2.生化檢測 對臨床擬診患兒應進行電解質和血氣分析，如有代謝性酸中毒和陰離子間隙增寬，應進行血和尿液的氨基酸和有機酸分析。部分患兒在急性期可有低血糖。

3.氨基酸和有機酸分析 應用GC-MS對患兒的血、尿或腦脊液中氨基酸和有機酸的定量檢測可確診：A)血中支鏈氨基酸和支鏈有機酸水平增高。B)在急性期，血中α-酮異戊酸濃度增高，尿液中α-羥異戊酸增高。C)血中可檢出本病特有的L-别異亮氨酸(L-alloisoleucine)。

4.酶學檢測 可檢測培養的成纖維細胞、淋巴母細胞支鏈酮酸脱氫酶複合體的活力。

5.DNA分析 對已知突變類型的家庭成員，可用PCR擴增DNA後用標記的寡核苷酸探針檢測。

6.腦部常規檢查：智力檢查水平降低，腦電圖檢查可見異常腦波形，腦CT檢查可發現急性代謝紊亂所致腦水腫等。

患兒出現神經系統症狀，應注意與其他中樞神經系統疾病（中樞神經系統受致病因素影響（尤其是未能查出神經系統器質性病變時）而以精神活動障礙爲主要表現的疾病稱爲精神病）相鑒别，患兒尿及汗液有楓糖樣氣味和實驗室檢查有助鑒别。

並發病症 發生痙攣性癱瘓（由於皮質運動區及下行的錐體束較集中地支配肌群，故病損常導致整個肢體癱瘓（單癱，monoplegia）、一側肢體癱瘓 （偏癱， hemiplegia）雙側病變可引起雙下肢癱瘓（截癱， paraplegia）或四肢癱。患肢肌張力增高，腱反射亢進、淺反射減弱或消失，出現病理反射，無肌萎縮和肌束震顫，但長期癱瘓後可見廢用性肌萎縮。肌電圖顯示神經傳導速度正常，無失神經電位）、驚厥和昏迷，可伴有低血糖、酸中毒，智能落後，共濟失調，運動障礙、發育遲滯，行爲改變等。

預防護理 楓糖尿症可用低蛋白質飲食治療，但治療中要防止蛋白質缺乏及熱量不足；限制分支氨基酸入量；注意補充維生素。 避免近親婚配。酶活性的測定可用白細胞或皮膚成纖維細胞，典型病例不能將14C標記的亮氨酸變爲14CO2，酶活性爲正常的0～2%，間歇型爲8%～16%，輕型介於兩者之間，B1有效型爲正常的25%以上。雜合子的酶活性爲正常的50%。用經培養的羊水細胞測定酶活性可做出產前診斷，必要時終止妊娠。