大肠癌维持治疗能否延长生存

DavidJ.Kerr,MD：我是DavidJ.Kerr，牛津大学肿瘤学教授。欢迎您来到Medscape肿瘤学新视点胃肠道（GI）肿瘤版块。我们将重点介绍一些来自2014年在马德里召开的欧洲肿瘤医学会（ESMO）会议上一些重要的发表结果。

今天我请来了我最好的朋友和同事，来自德国弗赖堡肿瘤生物学研究所的教授和主任DirkArnold从医学的科学性和艺术性方面来指导我们。他在ESMO会议上整个胃肠道肿瘤专家中占据重要地位。你可以为我们介绍一下今年ESMO会议上胃肠肿瘤的新亮点吗？有任何将改变胃肠道肿瘤学科学和临床实践的事件吗？

DirkArnold博士：会议才刚开始，我们目前手上只有一些来自会议上大肠癌口头报告的一些数据。我们正在对大肠癌的治疗策略进行细微的调整。我们在新药物或新的治疗原则方面没有突破，但我们在如何在患者中最佳运用这些治疗方法方面获得了新的观点。

维持治疗：借鉴肺癌

Kerr博士：虽然前进步伐较小，我们正朝着正确的方向前进。你说的微调，是指诱导治疗或更好的维持治疗吗？

Arnold博士：维持治疗的概念在结直肠癌中相对较新。我们知道它主要是指肺癌，减量维持的概念不一，有的是只使用单一药物，有的是指开关维持治疗，有的是联合新药物的使用。我们现在正在探索大肠癌维持治疗概念的应用。这里我们选取了三个有意思的口头报告研究结果摘要以确定维持治疗的作用。

Kerr博士：这个信息准确吗？我们所担心的正是奥沙利铂相关的周围神经病变。在英国，我们经常间期给药。以往的一些研究证据表明，间期给药并没有给总生存期带来负面影响，而且提高了生活质量。所以我们更偏向给药物一些缓冲期，或者至少是从联合化疗转向单药治疗。生物制剂方面有没有一些新的见解？

Arnold博士：是的。所有这些试验都涉及生物制剂的联合使用。其中两项试验研究奥沙利铂、氟尿嘧啶和贝伐单抗的诱导治疗。一个是在我们德国开展的试验，在该减量试验中，我们发现氟尿嘧啶和贝伐单抗维持治疗与贝伐单抗单药治疗或不治疗相比，无进展生存期（PFS）更长。总生存期（OS）的数据还为时过早，但看起来好像中断治疗后对OS并无损害。然而，持续治疗导致较长的PFS。

贝伐单抗单药治疗组的结果比较有趣，与氟尿嘧啶/贝伐单抗组相比（中位PFS4.8个月vs6.2个月）结果并没有很差。要理解这一点，发表的法国试验的结果就很重要，因为它们给予了同样的诱导治疗（化疗联合贝伐单抗），然后与贝伐单抗单药组进行了随机比较，并试验性地研究厄洛替尼联合贝伐单抗维持治疗的结果。这是一个引入新的药物进行维持治疗的例子。出人意料的是，该维持治疗轻微地提高了OS。此大型随机试验强烈提示厄洛替尼将在转移性结直肠癌的维持治疗中发挥作用。

Kerr博士：我试着总结一下。我们一致认为，诱导化疗后我们可以给予某种减量维持化疗。新的证据表明，完全停止化疗可能不是一个好主意，而某种维持治疗确实对PFS有一定的影响。似乎贝伐单抗单药或联合氟尿嘧啶（如卡培他滨）可能有一定的作用。

PFS：是否值得投资？

Kerr博士：我们应该看待PFS？比方说，假如我是德国卫生部长，财政预算很紧张，时间也很紧迫，治疗又如此昂贵。我看不到治疗对OS的影响。这是一个强烈的字眼，你怎么说服我代表公民为PFS进行投资呢？

Arnold博士：这就是问题所在-该研究结果如何影响整个治疗策略。我们在相当长的时间内都将PFS代替OS，因为他们有一定的相关性。但这种相关性并不大，这意味着PFS的延长并不一定导致OS的增益。然而，在一些试验中，它确实如此。

另外一个来自荷兰的维持治疗试验（美国临床肿瘤学会议上发表）几乎达到了OS的延长。法国的试验也表明这一点，因此可能还有一些其他的证据，尽管不是特别有说服力。如果我们尝试优化治疗，不伤害病人且不增加额外的毒性（这些维持治疗都具有非常良好耐受性），我们可以继续治疗以获得最大的利益。虽然有的患者可能选择停止治疗，但对于大多数患者来说，就我们看来，积极的维持治疗能使患者获益。

Kerr博士：他们感觉更舒适，这既是一种心理上的安慰，也是真正身体上的舒适。这是令人欣喜之处。如果我们为维持生活质量而买单，那么什么才算是我们所谈论的PFS的改善呢？你和我这样的肿瘤学家一直以来都认为癌症属于慢性疾病的范畴。就癌症的慢性而言，我们谈论的PFS获益是指5年？5个月？还是5周？

Arnold博士：应该是以月为单位。用于维持治疗的新的药物反映了这一点。在英国开展的FOCUS-4试验评估不同的靶向药物用于维持治疗。同英国一样，我们正在进行的免疫治疗-A TLR-9激动剂-也开始用于肿瘤的维持治疗。这将有助于确定维持治疗在结直肠癌中的应用价值。

从病人特征到分子特征

Kerr博士：我同意优化患者选择这个概念。分子表型告诉我们，特定的药物适合特定的患者，但必须提前获知。给予病人诱导化疗后，疾病反应率高达60％。虽然该领域已取得一定进展，但是我们如何确定哪些患者的疾病进展缓慢，以至于可以选择合理的间期给药？那些患者的肿瘤又进展非常迅速？除了根据预测标记选择药物外，我们可以找出那些提示更具侵略性的肿瘤的预后因素呢？

Arnold博士：这就是我们所做的，也荷兰的试验所做的。我们着眼于不同的肿瘤和患者特征以确定最能获益的患者。但我们失败了。从病人的临床特征来看我们并没有特殊的发现，所以，现在我们正在寻找肿瘤的分子生物学特征。我们知道，RAS或RAF状态并不能预测病人是否适合维持治疗，但这是一个不断发展的领域。

大肠癌未来的研究方向是确定最佳的维持治疗，而不是定义最佳的一线诱导治疗。我认为，诱导治疗并没有多大影响，不同的诱导治疗效果并没有相差太多。

Kerr博士：我对这部分内容最感兴趣。你从临床特征过渡到肿瘤表型，而现在又到了分子生物学。你研究的肿瘤样本是来自原发肿瘤，还是转移灶的肿瘤？

Arnold博士：新一代试验使用的是重取转移灶肿瘤标本的做法，我认为他们这样做很合理。现有的试验主要利用原发肿瘤样本，从原发肿瘤获取，或来自诱导治疗前转移灶的肿瘤样本。

Kerr博士：过后我们将讨论大肠癌的可塑性以及原发肿瘤和转移性肿瘤之间的差异，因为很多生物学问题还有待发现。今后我们将更多地进行合作。明年再来的时候，我们将解决很多问题，包括选择正确的病人，正确的药物以及正确的剂量等等概念。

扩大RAS检测：欧盟vs美国

Kerr博士：关于KRAS检测你有什么看法，由于当前关于一线使用何种联合治疗还存在巨大的争议？我想到生物制剂，贝伐单抗与西妥昔单抗之间的争议。关于RAS测试你支持哪一方？

Arnold博士：我们的医疗体系以RAS检测为标准，但这并没有达成全球共识。例如，在美国，他们不会强迫进行全RAS检测作为治疗的先决条件。

Kerr博士：这是惊人的做法。提出这点很好。

Arnold博士：在所有的欧洲国家，RAS检测是先决条件。我们现在要对所有的患者进行检测以确定携带ras基因突变的患者，这预示着这些患者不太可能从抗表皮生长因子受体（EGFR）的治疗中获益或反而有可能带来害处。剩下的问题是对于KRAS野生型患者我们应该做什么？他们是应该给予抗EGFR治疗，还是抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗？

我们可能从明天的会议上得到一些答案，我们将对来自美国的以总生存期为主要终点的大型试验进行全RAS分析。来自欧洲的试验也表明，RAS检测提示那些患者能够从一些抗EGFR治疗中获益。但是，从试验的设计来看，我们不知道这是一线诱导治疗的效果，还是治疗顺序带来的影响。

治人不治病

Kerr博士：这个考虑很细致。你说的对，我们对这些一线试验中预测治疗反应的分子标志的认识比较粗糙，不足以让我们研究PFS的差异。我觉得治疗顺序是一个很有趣的问题，因为有一些生物学研究发现前期使用EGFR能够增强贝伐单抗的敏感性。很多问题有待发现，我们的同事耗费了一生的时间以解开这个死结。但就临床实践来说，你是否倾向于对KRAS野生型患者一线选用西妥昔单抗/帕尼治疗呢？

Arnold博士：关键的问题是，RAS状态是否足够成为强有力的预测因子以指导我们的治疗决策呢?ESMO结直肠癌临床实践指南认为，这是指导决策的重要手段，但我们不应该忘记病人的临床特征、治疗特征和预期的毒性。病人的喜好也可能起一定的作用，因为无论这些试验的结果如何，不存在中间地带。

就个人而言，我的大多数病人在这种情况下选择抗EGFR治疗，我总是与病人一起制定治疗决策。我告诉患者，总体存活率可能有小幅提升，但我们要考虑急性毒性症状以及其他因素。

Kerr博士：这是一个完美的结束，我们看到了艺术与科学的融合。我们用科学来驱动个性化治疗临床决策的同时，不能忽略病人的个人因素。

各位读者和听众，这是一个梦幻般的会话。感谢DirkArnold教授对2014年ESMO胃肠道肿瘤更新的非凡解读！