无肝损伤性肝癌手术的预后影响因素

肝癌是常见的致命性恶性肿瘤，80%以上发生于非洲和亚洲，而在欧美国家则较为少见。肝癌的危险因素主要包括：乙肝及丙肝病毒、酒精肝、脂肪肝、肝硬化、血色病、黄曲霉素等。近年来亚洲国家肝癌发生率呈下降趋势，欧美国家的肝癌发生率却显著增加，且有较多病例诊断为无肝损伤性肝癌。无肝损伤性肝癌是指无肝炎、肝硬化、肝纤维化及酒精肝等基础肝脏疾病的肝癌，美国有学者将其称之为肯塔基肝癌。此肝癌大约占所有肝癌的10%。目前对无肝损伤性肝癌的治疗同样多以手术切除为主。虽然与有肝脏基础疾病的肝癌相比具有更好的疗效，但其预后并不尽如人意。现综合文献报道分析该类肝癌手术切除后影响其预后的相关因素。

Lubrano等对20例无肝损伤性肝癌的患者实施手术，R0切除（n=15）较非R0切除（n=5）具有更高的总体生存率及无瘤生存率。Lang等对无肝损伤性肝癌的预后分析亦得出相同结论。由于肝癌周围肝脏组织正常为扩大性肿瘤切除提供了有利条件，因此，在保证残留肝脏有足够代偿功能的前提下，应尽可能扩大肿瘤切除范围以延长患者术后生存时间。既往研究显示，尽管切除的肝癌组织在大体和镜下所见边缘均为正常肝脏组织，达到了理想的癌灶全部清除，但是，术后仍有肝内、外复发转移可能。这可能与残留于肝脏内其他位景的肿瘤卫星灶或已传播至肝外其他器官的肿瘤细胞有关。为此，传统意义上的肿瘤扩大切除仅能在术者控制的范围内最大可能地切除病灶，对术前、术中未发现的其他部位的肿瘤扩散灶则无能为力。由于无肝损伤性肝癌发生于正常肝脏组织，与有肝脏损伤的肝癌相比，其临床表现较隐匿，发现时多属晚期，癌细胞极可能已扩散至其他部位，故术后复发率较高。为此，R0切除术的实施对无肝损伤性肝癌尤显重要。

Lubrano等认为无肝损伤性肝癌患者术前血清高浓度的天冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶，会降低肝癌切除术后总体生存率与无瘤生存率，而术前是否黄疸及甲胎蛋白含量高低并不影响术后生存率。Chen等认为在无肝硬化肝癌中，高浓度的碱性磷酸酶和低浓度的白蛋白会降低术后生存率。上述结果提示溶解坏死的正常肝细胞增多会对术后恢复产生不利影响。术前肝脏功能不佳，经历手术切除后剩余肝脏恢复正常尚需时日，而手术本身亦可加重肝脏损伤，故术前衡量肝细胞损伤程度及正常肝细胞功能对预测手术预后极有意义。为增强手术疗效，应在术前采取保肝护肝措施，改善肝细胞功能并减少其死亡。

无肝损伤性肝癌术后复发率高达30%~45%。肿瘤的复发及早期复发（1年内）极大降低了术后总体生存率及无瘤生存率，为无肝损伤性肝癌患者死亡的主要原因。普通肝癌根治性切除术后复发的来源包括肝内播散及非同步多中心癌变（肝硬化基础上发生的全新的癌灶）。而无肝损伤性肝癌无肝脏硬化，故同时发生全新癌灶的可能性较小。Laurent等认为无肝硬化肝癌复发可能来源于肝内播散病灶，这与其较短的复发中位期（6.8个月）相一致。因此，对无肝损伤性肝癌患者，应在术后两年内严密监测是否复发。一经发现应尽量行肝癌再切除或其他治疗措施以延长生存时间。对于无肝损伤性肝癌复发后的可切除率目前争议较大。Lang等的报告显示无肝硬化肝癌切除后复发率为31%（9/29），由于多系肝外癌灶转移故再切除术的实施颇显困难。Dupont-Bierre等和Laurent等的报告显示术后复发率为41%（27/69）和52%（56/108），其可切除率分别为11%（3/27）和13%（7/56），平均生存期仅为25个月。Bismuth等的资料则显示术后复发率为59%（39/66），其中31%（12/39）行二次肝癌切除术可获得较长生存期。Bege等分析19例行二次肝癌切除术的患者，亦获得较高的5年生存率（69%）。虽然处理方法及选择对象的差异可能是导致结果不同的原因，但不可否认的是无肝损伤性肝癌残存的正常肝脏确实为复发后再次行肝癌切除提供了可能，而且对延长患者生存期亦具有积极作用。肝癌复发后除再次行手术切除外，还可实施肝脏移植，即使无肝硬化肝癌的患者实施肝脏移植后复发率可能大于肝硬化肝癌患者。

Lang等的观察显示无肝损伤性肝癌无血管浸润时术后3年生存率明显高于有血管浸润时（89%/18%）。Bege等在中、低度肝纤维化肝癌的患者进行的研究发现斑管浸润会减少术后平均生存时间。Nagasue等认为门静脉浸润影响无肝硬化肝癌手术的预后。血管浸润是肝癌切除术后肿瘤复发的危险因素，可导致预后不佳。因此，术前评定无肝损伤性肝癌患者血管浸润的有无和程度可预测术后疗效并决定是否采用辅助治疗。然而由于较低的检出率及可能带来肿瘤播散而使其应用受限，故术前判断血管浸润程度难度颇大。Lang等认为多发肝癌的发生可能提示有血管浸润，但仍需大规模临床调查以验证肿瘤的大小、分级和多发是否可作为血管浸润的间接指标。

围手术期输血可能会降低无肝损伤性肝癌术后生存时间。Lang等分析了108例无肝硬化肝癌患者，肝癌切除后输血组5年总体生存率（16%）及无瘤生存率（5%）均明显低于非输血组。Chen等发现无肝硬化肝癌患者围手术期输血组的平均生存时间为9个月，而非输血组平均生存时间为29个月。Smoot和Alkofer等亦得出相同结论。然而，Lubrano等对20例无肝损伤性肝癌进行分析并未发现输血与术后生存率存在关联，这可能与样本数量较少有关。当然无肝硬化患者并未排除其他肝脏损伤因素，不能完全以其结果肯定输血会降低无肝损伤性肝癌术后生存时间，尽管已有大量研究表明输血对肝癌术后的生存时间有不利影响。输血降低术后生存时间可能与免疫抑制有关，包括：细胞因子合成减少，丝裂原反应降低，各类辅助性T细胞及自然杀伤细胞数量减少；降低了细胞介导的细胞毒性；增加了抑制性T细胞的数量及功能。因此应强调精准肝切除的理念，注意减少肝癌切除术中的出血量以尽量减少或避免输血。

在无肝损伤性肝癌患者，肿瘤的性质（包括大小、数目、包膜是否完整及是否伴有卫星灶）对手术预后的影响尚存在争议。Bismuth等认为肿瘤直径超过9cm是无肝硬化肝癌术后的危险因素。Fong等也认为在无肝硬化无肝炎病毒患者，肿瘤大小是影响预后的重要因素。然而Lubrano等则认为在无肝损伤性肝癌肿瘤大小与术后生存率并无显著相关性。Chen及Xu等认为无肝硬化肝癌中多发肿瘤会降低术后5年生存率。Bismuth等认为肿瘤有无包膜是影响术后生存时间的重要因素。Nagasue和Laurent等发现伴有卫星灶的肝癌多预后不佳，而卫星灶的出现则提示了潜在的血管浸润及可能术后复发。由于上述研究选取的多为无肝硬化肝癌患者，未能排除其他肝脏损伤因素，其结果是否与无肝损伤性肝癌患者一致仍不能下定论。由于缺乏无肝损伤性肝癌的大宗临床病例调查，加之统计分析中对各变量的控制标准不一致，因而要明确肿瘤本身性质与术后生存时间的关系还需迸一步研究。

目前专门针对无肝损伤性肝癌预后影响因素的研究很少。多数研究仅排除了肝硬化或病毒感染，未能完全排除其他肝脏损伤因素如脂肪肝、酒精肝的影响。而且，即使是在无肝硬化性肝癌病理检查中仍可见肝脏组织有轻度或中度纤维化及炎症反应。因此，很难准确评估无肝损伤性肝癌手术预后的影响因素。

无肝损伤性肝癌患者的症状主要有腹痛及腹部肿块。由于患者肝脏功能尚可，发现时多已处于晚期，故肿瘤直径多大于肝硬化性肝癌。由于肝脏功能与肝损伤性肝癌相比较佳，该类患者多采用手术切除治疗，手术耐受性较好，且术后生存时间也较长。

综上所述，可知R0切除、肝细胞功能、复发、血管浸润等是影响无肝损伤性肝癌术后总体生存率及无瘤生存率的重要因素。输血、肿瘤大小、数目、包膜及卫星灶等是否影响手术预后仍有争议，尚需大量符合标准的临床病例，严格排除引起肝脏损伤的已知其他因素，应用统一标准的统计学分析方法处理才能得到可靠数据。由于此类肝癌的预后影响因素与肝损伤性肝癌相比有较多不同，故加深对此类特殊肝癌预后因素的认识，对于初步判断术后预后并制定最佳治疗方案显得颇为重要。