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提高对睾丸微小结石症诊治水平

发布日期:2014-11-26 15:13:51 浏览次数:1624

睾丸微小结石症通常由放射及超声检查偶然发现并得以诊断。超声检查有典型的特征:多发的大小在1-3mm的高回声光点,很容易与睾丸组织区分。首例报告发表于1970年,显示为一个健康4岁男孩的X线平片[1];在1982年即出现睾丸播散微钙化症与睾丸癌相关的报道[2]。Doherty等在1987年描述睾丸微小结石症的超声表现[3],随后报道了睾丸微小结石症与睾丸癌关联性[4]。还有报道显示睾丸微小结石症与Klinefelter症、男性假两性畸形睾丸扭转精索静脉曲张有关。在2010年依据美国预防服务机构(US Preventive Services Task

Force)的建议,睾丸微小结石症是睾丸癌的高风险因素,应该受到高度关注[5]。

睾丸微小结石症作为TDS的特征逐渐得到认同[6],且很少有证据支持这样的论断:在十月怀胎期间一系列男性生殖问题导致了睾丸衰竭。同样的是,睾丸微小结石症已经确认与TDS系列特征相关,如隐睾、生育力低下、睾丸萎缩性腺发育不良。所有这些特征都也是TGCT的风险因素,尽管TGCT也能发生在无TDS情况下。除与TGCT相关外,睾丸微小结石症还与ITGCNU相关,后者是大家所说的睾丸原位癌和睾丸间质细胞癌(Box 1)。尽管各地有多种研究报道,但是关于睾丸微小结石症与TGCT或ITGCNU之间的关联强度仍旧很难确定。难度主要在于超声技术(导致睾丸微小结石症的变化精度)、常规睾丸活检的标本随机性及缺乏适宜的实验室研究模型。同样的是,睾丸微小结石症的流行程度评价很宽泛,荟萃分析技术显示:睾丸微小结石症使具有TDS特征的患者增加了接近10倍患TGCT或ITGCMU的风险[7]。

由于泌尿科专家们也缺乏确切的证据支持,在过去的20年里有关睾丸微小结石症的评估、管理及随访被广泛开展。然而,即使同一个国家的研究,其结论也不一致,尤其是在北美和欧洲。特别值得提出的是来自于北欧的研究[8]。

各种关于翻译的和临床研究的证据显示了睾丸微小结石症在家族癌症遗传、临床管理及诊疗决策中的重要性。在这篇综述中,我们决定讨论有关临床方面的进展,特别是临床诊治方面的重要变化。我们也回顾分析了三组主要的睾丸微小结石症临床研究:三组研究的对象分别是无症状的且表现为健康的患者,并发TDS特征的患者及已经患TGCT的肿瘤患者。最后一组患者的对侧睾丸异时性肿瘤预防及后续治疗得到强调。最后,我们提供了推荐方案,本方案整合了获得最好结局的可靠证据观点,同时减少了不必要的干预及定期随访。

TGCT是与睾丸微小结石症相关的重要结局,TGCT流行病学了解对于认识疾病的差异性有重要作用。TGCT在各个国家的分发病率差异很大[9],最高的是在北欧一些国家,如丹麦和挪威,达到8-10/100,000。相反在亚洲和非洲,包括日本和新加坡发达国家,发病率低至2/100,000以下[10]。在北美白人发病率较高达到5.6/100,000,西班牙人为1.6/100,000,黑人为1.0/100,000。睾丸微小结石症最青睐古欧洲人的流行状况,仍不能得到解释[10]。尽管TGCT是青年人最常见的肿瘤,但是从纯粹词语及生命威胁程度看该病并不常出现,即使在丹麦也仅是1%[11]。

尽管睾丸微小结石症在各地报道的流行状况差别很大,但是整体趋势是随年代而增加的[12]。缺乏针对睾丸微小结石症的确切定义,造成了研究的复杂化,影响了流行病学评估,甚至在同一人群的研究结论也不一致。来自北美及欧洲的针对健康青少年的研究显示,其流行程度从1.5%到5.6%不等[13]。好奇的是,一样的研究在非洲美籍社团高达14%[14],且有较低的睾丸癌风险[15]。一样的是,在生育力低下的人群其流行状况也从0.8%到20.0%不等[13]。除了这种特殊性之外,不是所有的调查都一律按照建议的次级分类来报告超声结果诊断睾丸微小结石症的,建议诊断典型的睾丸微小结石症要求在单侧或双侧睾丸的每个视野存在5个以上的高回升亮点(Figure 1),诊断局限性睾丸微小结石症要求1个以上高回声亮点(这对于典型的睾丸微小结石症诊断是不够的)[16]。事实上,很多研究仅包括典型的睾丸微小结石症患者,即便是这样的研究也在受到挑战;大规模的研究显示TGCT风险在典型的与局限的睾丸微小结石症患者之间存在差异[17]。虽然一些专家推荐针对典型的睾丸微小结石症实施按照回升亮点数目进行次级分类[16],但是研究显示这种分类对于预测TGCT的风险没能提供任何有价值的帮助[18]。鉴于需要确切定义睾丸微小结石症,我们与Casteren等[13]在2009年推荐的建议一致:超声显示睾丸实质内,存在直径≤3 mm高回升亮点,不管数目多少,即可诊断睾丸微小结石症。为确保能与历史资料比对,研究报告应该持续清晰显示一下信息:是典型的还是局限的,是单侧的还是双侧的,是单侧肿瘤还是对侧肿瘤,另外使用的超声扫描技术应该清楚详尽的描述。

另外几个因素对于该病的流行病学研究也得注意,包括医院工作偏见和使用高频换能器超声技术,后者能够提高对睾丸微小结石症的识别率。幸运的是,睾丸微小结石症和TGCT之间的关联性可能比实际的流行状况要差很多。针对确定睾丸微小结石症和TGCT或ITGCNU之间关系的33项研究荟萃分析显示,睾丸微小结石症存在使TGCT或ITGCMU的患并风险增加将近10倍[7]。这种增加的风险表现在睾丸微小结石症患者有睾丸发育不良特征或曾有TGCT病史[7]。

有多种机制用来阐释睾丸微小结石症,最可信的是曲精小管细胞衰亡后钙化形成机制[41,42]。拉曼分光镜检术显示由纯羟磷灰石钙盐构成的睾丸微小结石症,都位于曲精小管内。在TGCT和ITGCNU患者,这些微小结石颗粒都被糖原分子包绕(原因不详)[43]。在2010年,纳米细菌-累及肾脏及血管的微生物-也被发现在生育力低下的睾丸微小结石症患者精子样本中[44]。尽管如此,但是这些建议中没有一个确定的结石形成机制。有趣的是,在转基因小鼠模型上睾丸微小结石症呈现较高的发病率(94%),转基因小鼠存在性腺机能减退和缺乏雄激素受体(指下丘脑-垂体-性腺ARKO)[45]。虽然未见报道小鼠模型的TGCT,但是观察到的睾丸微小结石症与雄激素受体表达减弱之间联系,支持易感基因相互作用产生睾丸微小结石症形成假说,易患基因包含β雌二醇表达、合成及代谢。动物研究在一定程度上也提供了一些有用的信息,尽管这些结果被认定是慎重对待:微小结石症在动物机体上的与在人体上的或许机制并不一样。事实上,读者应该记住睾丸微小结石症仅是描述放射特征的一个词语,这种特征可经X线扫描发现。下丘脑-垂体-性腺ARKO小鼠模型能够提供很有价值的研究睾丸微小结石症机会,但是来源于这些研究的结果需要在患有睾丸微小结石症患者研究中必须得到进一步确认。

泌尿外科专家逐渐关注无症状的睾丸微小结石症患者的治疗问题。在2006年进行的问卷研究强化了从前针对个体治疗差异,这种差异在英国的研究是很宽泛的,从根本无随访到每6个月的周期性超声扫描随访[8]。最为可信的证据来自两个随军研究,该研究描述了对健康睾丸微小结石症的个体随访[14,56]。其中一项研究报道了5年随访数据[57]。在这项有影响的研究中,63例睾丸微小结石症患者中通过自测检出TGCT为1例,得出发展成TGCT的优势比为317(95%的可信区间为36-2756)。给出的宽泛可信间隔、来源于单项研究的结果、解释这种发现及与患者沟通对于泌尿外科专家来说依然是一个挑战。事实上,直到进一步基于军队的研究开展,无症状的或无TDS特征健康个体的睾丸微小结石症诊断,才能得到一个患TGCT明确的且最低的风险数据。对于生活在美国的欧洲后裔来说,TGCT的发病风险至1-2%估计难以确定。

遵照对这样患者的最初处理,医生应该认真地询问病史、有目的地查体去发现TDS特征或性腺外的(颅内的、纵膈的及后腹膜的)生殖细胞瘤。最初通常要实施一张胸片及腹部超声扫描检查,这对于将来随访的比对很有用。然而,从降低性腺外生殖细胞瘤流行状况及放射线危害(即便是单次CT扫描)考虑,定期对所有这样病人实施放射性检查评估是否有用依然不很清楚[58]。不推荐对无症状患者检测血清肿瘤标记物,不管是在刚开始还是随访期间,特别是对于那些能够进行睾丸自我检查和在需要时能够主动就诊的患者。一项基于1504例健康的睾丸微小结石症患者,实施的初次血清肿瘤标记物检查未见异常[14]。

没有证据能够显示,睾丸活检可以改善疾病结局或可以避免对睾丸微小结石症患者的进行必要的随访。鉴于早期超声检查及自我检查对生存影响还不清楚,对于男鞋对治疗有抱怨、能够自我检查及能够在需要时主动就诊的患者不进行常规随访,也是一个符合逻辑的方法。这种推荐是与美国癌症协会指南一致的,在TGCT高风险患者应当实施睾丸自我检查[59]。对于不满意这种标准的少量年轻人来说,每年一次的临床检查市较为合理的,特别应当注意,延误诊断或许会与非精原细胞瘤型睾丸生殖细胞瘤(nonseminomatous germ

cell tumors ,NSGCT)相关[60]。总的来说,虽然少数作者建议对于无症状的睾丸微小结石症患者实施更为频繁的随诊、加倍的实验室及放射学检查[61,62],但是这里描述的保守及审慎方法,是和美国多数作者[57,63,64]及欧洲指南相一致的[13]。

现在更应该慎重考虑:睾丸微小结石症、睾丸萎缩及下降不良等疾病会诱发局限性TGCT患者产生对侧异时性肿瘤,这些风险因素存在会影响继外科手术后的辅助治疗决策吗?换种方式来说,面对双侧睾丸切除或是肿瘤复发、生存率等问题,治疗TGCT和睾丸微小结石症的医生会考虑辅助治疗吗?在重要的医学研究委员会的辅助治疗研究中,接受化疗的精原细胞瘤患者获得降低发展成对侧异时性肿瘤的风险[73]。进一步讲,TGCT合并睾丸微小结石症与不合并TGCT比较,前者继发肿瘤的风险要高。风险增高的原因在于TGCT患者有较高的对侧患ITGCNU的流行状况。有证据也显示,化疗能够减少TGCT患者患二次肿瘤的可能,进而根除ITGCNU,这种治疗措施也能够减少对侧患原发TGCT的可能[79]。尽管有这些有力证据,但是我们依然要警示,睾丸微小结石症仍会影响低风险局限性TGCT患者医学决策,特指那些选择观察的患者。根治性睾丸切除后对侧很少患原发性TGCT,且通过化疗或许会进一步缩减患病机会,虽然这样方案对医生和患者均很有吸引力,但是化疗的远期效果仍不清楚。这个问题对中高风险的TGCT患者不利,观察或许益处更少。然而,推荐方案没能基于高水平的前瞻性研究;来自精原细胞瘤[73]和NSGCT[74]患者的数据证据力度有限[73,74]。

由于SWENOTECA及MRC精原细胞瘤研究结果显示,实施化疗可以减少局限性精原细胞瘤患者患异时性TGCT风险,因此,在诠释其结果时,我们质疑辅助化疗是否能够根本性改变TGCT诊疗方案,进一步来讲,能否缩减在高风险患者实施的普遍性睾丸活检。事实上,在高风险地区(特别是丹麦和瑞典)[80],已经形成这样的观点,那就是单侧TGCT患者对侧患ITGCNU风险很高,应该对所有病人实施对侧睾丸活检,不要顾忌睾丸微小结石症或其他情况存在。当所有可信数据(特别是SWENOTECA及MRC)都考虑到时,这种方法的应用似乎可以减少辅助化疗。还有就是,在丹麦的两项研究中,阴囊给予放疗常规量20Gy,由于放疗副作用引起雄激素缺乏[81,82],56% (10/18) 到 79% (11/14)终将接受雄激素替代治疗。鉴于局部放疗进一步会引起生育力丧失及ITGCNU进展临床TGCT 的不确定性(对比随访活检诊断TGCT),普遍活检及阴囊放疗引起的症状性雄激素缺乏风险,似乎超过了对侧TGCT睾丸切除后造成的全雄激素缺乏风险,特别是化疗作为辅助治疗时。降低放疗剂量至16Gy,其副作用降低,但是证据表明这种剂量不足以根除ITGCNU[83]。而且,普遍活检还有另外一个缺点:尽管低但是确实存在的发生率为2.8%阴囊并发症,围绕在睾丸切除点附近做额外诊断对侧ITGCNU时造成软组织损伤[64],以及为治疗ITGCNU而采用的附加放疗。事实上,我们注意到了在欧洲针对普遍对策睾丸活检的异议[85-87]。同样的,有可靠证据支持保守的对侧睾丸活检,临床医生准备治疗ITGCNU时应用普遍对侧睾丸活检,仅在高风险患者实施实施活检。实施活检的高风险患者包括睾丸微小结石症、睾丸萎缩、睾丸下降不良、年轻人或是少精子症患者,这些患者很可能产生ITGCNU,特别是在那些辅助化疗地区。这种靶向治疗与TGCT高流行性相关,在哪里临床医生准备治疗ITGCNU。然而,也应当注意到,睾丸活检的适应症由于化疗或许被弱化甚至被取消。在美国ITGCNU流行区域,临床医生更不情愿诊治这种情况,临床医生要担保针对ITGCNU实施的保守方法不能放弃带癌生存,自从对侧睾丸活检(在选择性高风险患者)被认为可以避免因双侧睾丸切除带来的全雄激素缺乏时,许多患者宁愿带癌生存。高风险患者活检与保守方法比较是否能减少雄激素依赖还不得而知。

睾丸微小结石症与TDS[89]密切相关,确诊的睾丸微小结石症患者应当认真接受低生育力、隐睾症、睾丸萎缩和性腺发育不全方面的评估。然而,通常TDS患者偶尔行睾丸超声扫描可以发现睾丸微小结石症。

睾丸微小结石症和低生育力患者在人群占有很大比例,很多患者是在临床生殖关怀中心被首次确诊的。因此,为确保这些患者得到适宜的评估及随访,多科室密切合作是很重要的。一般而言,睾丸微小结石症患者及TDS特征明显的患者具有较高的患ITGCNU风险[7,90]。低生育力的睾丸微小结石症患者可以存在于单侧或双侧睾丸,双侧的睾丸微小结石症应该注意活检除外ITGCNU[91]。为了评估生育力可以实施诊断性睾丸活检,活检适用于双侧睾丸微小结石症患者。应该认真评估这种方法的利弊。尽管ITGCNU活检诊断率高达20%,但是还不能确认早期诊断与良好预后之间存在正相关性。

临床诊疗决策的关键点是保存生育力,期盼获得下一代。由于具有潜在的转移性,那些患有双侧睾丸微小结石症及ITGCNU的低生育力且期望获得下一代的患者,观察治疗或许更为适合[52]。但是,对这些患者实施睾丸活检与观察治疗的利弊还不是很清楚。另外,由van Casteren等(提议对睾丸微小结石症低生育力患者强制活检)[13]提出指南的反对者指出,睾丸活检这样的侵袭性检查可能会进一步损害生育力[92]。虽然如此,那也必须承认,即便对大多数患者实施延期活检,生育力演变及减弱仍是值得思考的问题。很显然,这些患者更适宜定期复诊。对于TGCT高风险患者,特别是性腺发育障碍和隐睾症[93,94]、睾丸微小结石症患者在18岁应该行睾丸活检,对于这些患者来说,早期检测及ITGCNU决定性治疗的益处可能远远超过了潜在的损害。

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