小儿慢性肉芽肿病

正常人吞噬细胞具有不依赖氧杀菌和依赖氧杀菌两套杀菌系统，一般情况下，依赖氧杀菌系统更为重要。CGD患者的吞噬细胞NADPH氧化酶活性显著降低，甚至缺乏。NADPH氧化酶是吞噬细胞在吞噬过程中触发“呼吸爆发”的重要酶。NADPH氧化酶活性降低或缺乏，“呼吸爆发”受损，不能产生足量的活性氧、过氧化氢，致吞噬细胞依赖氧杀菌功能降低，吞噬细胞吞噬微生物后不能有效地杀灭微生物，导致患者对细菌、真菌易感性增高，发生反复慢性感染。吞噬细胞NADPH氧化酶由两个细胞色素b膜亚单位(h亚单位，22kDa及β亚单位，91kDa)和两种胞浆可溶性协同因子(67kDa，47kDa)构成。91kDa亚单位由性染色体CGD基因编码。80%～90%的细胞色素b贮存在中性粒细胞特异颗粒中。分子生物学研究发现，NADPH氧化酶缺乏者在不同的病例该酶的分子缺陷有差别，且与本病的遗传方式有关(表1)。

正常粒细胞对细菌吞噬，脱颗粒产生过氧化氢，并在吞噬细菌后释放新生态氧，使碘、氯化合物氧化为游离的碘和氯，形成完整的过氧化氢-过氧化物酶-碘离子杀菌系统。本病由于缺乏葡萄糖氧化酶，不能产生过氧化氢，以致对不能产生过氧化氢的细菌如金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、克雷白杆菌、E组大肠埃希杆菌、黏质沙雷菌等的杀菌功能，但对能产生过氧化氢的链球菌、肺炎球菌仍有杀灭作用。总之，是有粒细胞内过氧化物杀菌力缺乏而造成的疾病。性联隐性遗传的慢性肉芽肿病的各亚型均是由于编码细胞色素b的qp91-phox亚单位基因突变引起，该基因被命名为CYBB(MIM306400)，含有13个外显子，位于X染色体xp211.1，约占30kb。根据多中心国际数据库对261例性联CGD患儿的分析结果，该基因突变存在明显的异质性，多有家族特异性。基因缺失、错入突变和无意义突变发生率接近，分别占全部突变的20%;剪切为点突变(16%)和插入(10%)，则占剩余突变的大部分。目前还发现存在两种调节突变，CyBB基因突变的分布无明显的突变热点，似乎有一定的随机性。总之，大多数性联CGD是由于CyBB编码区和剪接区突变引起，而不是由基因调空区发生缺失引起，大多数突变影响mRNA和(或)该蛋白的稳定性。qp91-phox基因突变的多样性与性联CGD的临床异质性相平行。利用四唑氮蓝试验(NBT)和流式细胞仪对O2产量进行分析发现的5%病人，中性粒细胞呼吸爆发活性正常;95%粒细胞缺乏呼吸爆发活性，细胞色素b的总量约为正常的5%，推测可能只有少量细胞克隆有细胞色素b水平正常，呼吸爆发活性完全。调空区突变将不利于细胞色素b的表达。

1.感染 通常在生后数月出现临床表现。大多数CGD患儿在出生后第1年内至少会发生一次严重的感染。确诊CGD可能会延迟至青春期或成年后，甚至60岁才确诊。最初是耳和鼻周围皮肤湿疹样改变，逐渐进展为化脓性皮炎，形成瘢痕伴局部淋巴结肿大。感染反复发作，形成肉芽肿，其特征为吞噬细胞内存在棕黄色颗粒和泡沫形成。肺部感染(包括反复发生的肺炎，肺门淋巴结病，脓胸，以及肺脓肿)最为常见，其他有消化道感染(溃疡性口腔炎，齿龈炎，肠炎和结肠炎，甚至伴有肛瘘)、慢性鼻炎和结膜炎也常发生。脓肿形成是CGD的重要表现，可发生在机体的任何部位，尤其常见于肝脏、脾脏、肺及骨骼。曲霉性肺炎相当普遍，曲霉导致的脑脓肿往往是致命的。引起CGD患儿发生感染的病原体为过氧化氢酶阳性细菌，因能灭活过氧化物，故持续存在于CGD患儿的中性粒细胞内，从而成为慢性炎症和肉芽肿形成的发源地。最常见为金黄色葡萄球菌、沙门菌属，大肠埃希杆菌，假单胞菌属和曲菌。此外，出色素杆菌属，分枝杆菌，放线菌属等不常见的细菌也是该病的致病菌。

2.其他表现 胃窦狭窄引起梗阻相当普遍。肉芽肿扩散还可引起食管，小肠和输尿管的阻塞。患儿身材矮小，成为一个重要的主诉。有报道并发系统性或盘形红斑狼疮，以及幼年型类风湿性关节炎者。 婴幼儿反复发生皮肤、脏器的化脓性感染，伴肝脾肿大者，应做四唑氮蓝实验，筛查白细胞功能，再结合相应的X线检查确诊。

CGD为一类遗传性疾病，应采取遗传病防治措施。预防应从孕前贯穿至产前：婚前体检在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查(如乙肝病毒、梅毒螺旋体、艾滋病病毒)、生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)、普通体检(如血压、心电图)以及询问疾病家族史、个人既往病史等，做好遗传病咨询工作。孕妇尽可能避免危害因素，包括远离烟雾、酒精、药物、辐射、农药、噪音、挥发性有害气体、有毒有害重金属等。在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查、血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查。一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠;胎儿在宫内的安危;出生后是否存在后遗症，是否可治疗，预后如何等等。采取切实可行的诊治措施。

重点在预防和治疗感染。一旦发生感染，应立即用广谱抗生素，以双氯西林(双氯青霉素)、头孢三代和利福平更有效。近来发现磺胺异噁唑能促进患儿吞噬细胞的杀菌能力，白细胞介素-α也可增强中性粒细胞杀菌力。此外输注白细胞及骨髓移植对此病有益。非格司亭(粒系集落刺激因子)可减少感染或缩短病程，终归不能长久应用。肾上腺皮质激素不宜使用，它可加重粒细胞功能缺陷。

1.抗生素治疗 抗生素治疗CGD患者的主要目的是预防和治愈感染病灶，可常规使用磺胺或其他抗生素预防感染。CGD患者一旦发生感染需要进一步强有力的抗感染治疗，包括发现致病菌和药物敏感试验。

2.阻塞性病变的治疗 抗生素和口服激素治疗可缓解胃肠道阻塞和泌尿道阻塞症状，外科手术可用于治疗CGD患者的阻塞性病变，但术后并发症较为常见。柳氮磺吡啶(水杨酸偶氮磺胺吡啶)可用于治疗胃幽门阻塞。

3.白细胞输入和输血治疗 输血可纠正持续重症感染导致的贫血。输注白细胞可用于控制危及生命的感染，有报道称输注白细胞与干扰素联合使用，成功治愈CGD患者并发多发性肝脓肿。

4.干扰素治疗 人重组干扰素-γ可增加NADPH氧化酶活性，明显降低感染发生频率和严重程度。用量为重组人干扰素-γ50U/m2，皮下注射，每周3次。

5.基因治疗和骨髓移植 患者的造血干细胞转染反转录病毒包装的野生靶基因，可在体外分化为成熟的中性粒细胞和单核细胞，其NADPH氧化酶活性得到纠正。干细胞成功移植后可提高患儿循环NBT阳性细胞，改善患儿的临床症状。

病程一般5～7年，女性预后好。近30年来，CGD患者的生活质量得到很大提高，但严重的细菌感染和真菌感染依旧是CGD患者的主要问题。