摘要：含硫氨基酸衍生物主要由三个常见的含硫氨基酸——蛋氨酸，半胱氨酸，胱氨酸衍生转化而来，可以在体内参与转甲基，转硫基等生化过程，同时也具有抗氧化，清除自由基等功能，在医药和食品中具有重要的应用价值。含硫氨基酸衍生物产品众多，其中最具代表性的是N-乙酰-L-半胱氨酸，谷胱甘肽，腺苷蛋氨酸。本文就这三个衍生物的研究进展作一简要综述。

中图分类号：Q629.71 文献标识码：A文章编号：10O6－8376（2OO1）01－0O38－04

蛋氨酸、半胱氨酸和胱氨酸是常见的含硫氨基酸，具有重要的营养和生理调节功能。由这三种氨基酸可形成许多衍生物，其中最具代表性的是N-乙酰-L-半胱氨酸，谷胱甘肽和腺

苷蛋氨酸。这些化合物的共同特点是含有硫，即通常所说的骁基。正是因为有了这个活泼基

团，使得这一类化合物具有重要的生理功能。含硫氨基酸衍生物是目前研究开发的重要热点。

1 N-乙酰-L-半胱氨酸

1.1 N-乙酰-L-半胱氨酸的生理功能

L-半胱氨酸及其衍生物在医药上有着广泛的用途，如镇咳、祛痰、消炎、退烧、止痛以及抑制细菌和肿瘤的生长，升高白细胞等，因此L-半胱氨酸衍生物引起了国内外医学界极大的关注。从L-半胱氨酸出发，可以合成L-半胱氨酸甲酯盐酸盐，N-乙酰-L-半胱氨酸、N-巯乙酰-L-半胱氨酸，N-[D-（6-甲氧基-2-荼）丙酰-L-半胱氨酸甲酯，N-乙酰-S-水杨酸-L-半胱氨酸等一系列的衍生物。其中研究最广泛的当属N-乙酰-L-半胱氨酸。

N-乙酰-L-半胱氨酸又称痰易净，是一种呼吸道粘液溶解剂，对白色粘痰和浓痰都有分解

作用，改善病人的呼吸状况；亦可制成滴眼液，用于治疗各种角膜炎；同时可用于治疗、防止或缓解由于氧化损伤或化疗过程中的脱发。在生物体内，参加各种重要代谢，能促进谷胱甘肽的合成，对维持细胞的还原状态有重要意义。另外，它可以用作抑制剂抑制由于癌变引起的组织、细胞坏死，用于治疗外部损伤以及中枢神经系统、视觉组织损伤和由于类脂过氧化造成神经系统紊乱的帕金森疾病。它在医药上的应用范围相当广泛。

1.2 N-乙酰-L-半胱氨酸的生产

N-乙酰-L-半胱氨酸主要有三种合成方法。一是以L-半胱氨酸盐酸盐作原料，采用酸酐酰

化，乙酰氨酰化或乙睛酰化成N-乙酰-胱氨酸，再加锌粉还原或电还原法制成 N-乙酰-半胱氨

酸，最后以H2S置换，结晶而成；三是电渗析方法，含有L-半胱氨酸的反应液不需提纯，直接导入电渗析装置，阳离子富集于浓缩室，阴离子富集于淡化室，再加人NaOH和无水乙酸反应就可得到较纯的N-乙酸-L-半胱氨酸。此方法除盐效率高，操作简便，适于大规模工业化生产。

在国外，美因和日本科学家对N-乙酰-L-半胱氨酸研究很多，有大量的专利文献报道，在我国也很早就有研究。早在1969年，武汉大学生物系开始研制L-半胱氨酸，1970获得成功，并将此项技术应用推广进行工业化生产。此后，武汉大学即开始研究L-半胱氨酸衍生物。目前我国已有多家企业能工业化生产并大量出口。

2 谷胱甘肽

2．l 谷胱甘肽的生理功能

谷胱甘肽是由r-谷氨酰半胱氨酸合成酶和谷胱甘肽合成酶连续催化合成的一种低分子量的非蛋白巯基化合物，有还原型和氧化型之分，具有独特的抗氧化、抗衰老特性，近年来作为药物，保健品，食品添加剂等需求量逐渐增加。

谷胱甘肽是维持机体内环境稳定不可缺少的物质，是机体代谢中许多酶的辅酶，并可通过其还原性巯基参与体内重要的氧化还原反应，如巯基与体内的自由基结合转化成容易代谢的酸类物质，从而加速自由基的排泄，减轻了自由基对细胞膜，DNA的损伤；也可保护细胞内含巯基酶的活性（如ATP酶），防止因巯基氧化而导致的蛋白质变性。谷胱甘肽另一重要功能是解毒，目前国外已将谷胱甘肽广泛用于中毒性疾病和肝脏疾病的治疗。它的护肝作用在于增强谷胱甘肽过氧化物酶GSH－Px的作用，将过氧化物还原，对各种吞噬细胞如中性粒细胞，巨噬细胞等在反应中产生的过氧化物，活性氧都有作用，以防止过氧化物对肝细胞的破坏。实验还表明，谷胱甘肽明显改善白细胞，红细胞，A/G减少，谷草和谷丙转氨酶增加等症状，表明能改善造血和肝功能。体内的谷胱甘肽是从腺苷和蛋氨酸通过腺苷蛋苷蛋氨酸合成酶生成的腺苷蛋氨酸进一步衍化而来。患肝炎和肝硬化时合成酶减少，一些生化作用如转甲基和转硫化作用减少，这时可通过服用谷胱甘肽予以纠正并保护肝脏免受氧化剂和药物毒性的影响。谷胱甘肽可减轻抗癌药的副作用，特别是阿霉素和丝裂霉素对骨髓的伤害。最新的研究发现谷胱甘肽及其衍生物可抑制艾滋病毒，还可抑制黑色素生成酶即酪氨酸酶而预防老人斑的生成。此外，谷胱甘肽在食品加工保鲜抗氧化上也有不俗的表现。

2.2 谷胱甘肽的研究进展

谷胱甘肽最早是从酵母中提取出来的。因此早期生产都是采用萃取法，植物材料也可作为原料来萃取谷胱甘肽，但仍以酵母作原料居多。从酵母中提取大致为有机酸萃取，柱层析分高，氧化亚铜沉淀，H2S除去铜，结晶，干燥等几个步骤。这一方法制取的产品，其纯度和收率不高。自还原型谷胱甘肽被发现和阐明化学结构以来，许多学者研究化学合成生产工艺并已经成熟，但存在成本高、反应步骤长、反应时间长、操作复杂，需光学拆分且污染严重等问题。

随着生物技术的飞速发展，目前已普遍采用发酵法和酶法生产。未经选育和遗传特异改

造的酵母谷胱甘肽含量仅为0．5％左右。发酵法生产就是构建各胱甘肽合成能力强和胞内含

量高的微生物，筛选和优化培养组分，改进提取工艺，最终提高谷胱甘肽的产率和质量。目前的专利文献，大多是日本学者的成果。尽管目前的生产仍采用传统工艺，但研究已进入基

因水平。 Murata等人使用E.coli B突变株C912，RC912，得到的菌株其谷胱甘肽合成酶I的活性可比原来高4倍，用类似的方法也可将谷胱甘肽合成酶Ⅱ基因克隆并扩增。

我国学者在谷胱甘肽的研究开发方面也做了不少工作。詹谷宇等人研究了3091株酵母菌体内积累谷胱甘肽的能力，得到了7株有较强合成能力的酵母菌，其中K11菌株的谷胱甘肽积累可达1．8％。进一步用谷胱甘肽代谢类似物乙硫氨酸筛选获得抗代谢类似物突变K11 UE126，其谷胱甘肽积累量可达2.4％。除了采用上述传统诱变菌种方法外，应用基因工程技术构建大肠杆菌来生产谷胱甘肽的研究有了很大的进展。李寅等人对重组E.coil作了较系统研究，在摇瓶培养中考察了谷胱甘肽的前体氨基酸和ATP对胞内谷胱甘肽积累的影响，在2L发酵罐中可以达到细胞干重和发酵液内谷胱甘肽分别达到80g/L和800 mg/L。沈立新等人系统研究了谷胱甘肽合成酶在E．coil中的高效表达及性质，重组工程菌E．coilBL21，表达量最高，质粒稳定，二步法培养后，谷胱甘肽合成酶表达量达菌体蛋白量的25％，干细胞酶活为114.9％ μg/mg．min。

采用酶法生物合成谷胱甘肽具有生产过程简化，生产效率高等优点。酶合成反应需要ATP，因此必须先要有一个廉价的ATP再生方法。酵母糖酵解途径是ATP再生非常有效、成本较低且有实用价值的方法。王正刚等人曾利用啤酒酵母自身的谷胱甘肽合成酶和糖酵解途径再生的ATP，经加入前体物质半胱氨酸孵育后，谷胱甘肽含量可达到1．7％以上。赵旭东等人对明胶固定化酵母细胞生物合成谷胱甘肽作了系统研究，固定化酵母细胞振荡反应8h可产生0.91g/L的谷胱甘肽。

2.3 谷胱甘肽的生产

世界上主要氨基酸制造商如 Kyowa，Ajimomoto，和Degussa等都相继投巨资于氨基酸的研究开发。仅Kyowa 1998年的氨基酸研究开发耗费1．9亿美元，谷胱甘肽是其重点产品之一，目前是主要供应商。另一个谷胱甘肽供应商则是意大利的Biomedica Foscama. Boehringer Mannhein正把谷胱甘肽开发成癌症治疗的新药。在我国只能用萃取法少量生产谷胱甘肽，工艺落后、规模小、产量低。随着人们对谷胱甘肽研究及认识的不断深入，谷胱甘肽的市场需求正迅速扩大，抓紧开发研制并投入生产已成当务之急。

3 腺苷蛋氨酸

3．1 腺苷蛋氨酸的生理功能

腺苷蛋氨酸是存在于各种生物体内的天然物质，主要作为甲基供体参与各种酶促转甲基

过程，并通过转巯基通路，作为合成牛磺酸、半胱氨酸及谷胱甘肽的前体。腺苷蛋氨酸所起的甲基供体作用，有利于细胞膜内起重要作用的磷脂的生物合成。磷脂的作用涉及到细胞酶活性，生物电活性以及维持细胞膜正常的流动性。外源性腺苷蛋氨酸可维持正常的磷脂比率和恢复酶活性，从而使细胞内代谢包程正常化。这可以解释腺苷蛋氨酸可使慢性肝病某些肝功能指标正常化的作用。因为肝病时肝细胞膜的组成和酶活性改变。腺苷蛋氨酸中甲基的释放使转硫途径激活，形成的谷胱甘肽是各种化合物解毒的主要细胞抗氧剂，因此，调节转硫过程对药物和化学品所致的肝病有利。

在精神分裂症和情感障碍中发现腺苷蛋氨酸的代谢异常，主要是腺苷蛋氨酸合成酶活力

很低，无法合成人体正常所需的腺苷蛋氨酸数量，必须从外源补充。腺苷蛋氨酸可以加强大

脑多巴胺和5-羟色胺神经递质代谢和信息功能。在临床上可应用于治疗忧郁症，尤其适合于伴有慢性肝脏疾病或身体状况不佳的病人以及老年人，比目前常用的丙咪嗪，氯丙咪嗪等药物效果好，无依赖性和副作用。

3．2 腺苷蛋氨酸的研究进展

腺苷蛋氨酸在体内由蛋氨酸与三磷酸腺苷即ATP经腺苷转移酶催化而成。在生化制备中基本上参照此原理。在低温条件下从兔肝中提取腺苷转移酶，再将ATP、蛋氨酸、谷胱甘肽等分别加入，于37℃孵育2-3小时，再用Reineckate试剂抽提，结晶而成。

由于腺苷蛋氨酸是一种非常好的抗忧郁药物，欧美各国竞相研制。主要利用腺苷转移活

力高的酵母菌在蛋氨酸存在条件下发酵培养然后提纯制成。日本学者也做了大量工作，包括

高活性腺苷转移酶菌种的筛选、发酵条件的优化以及提取工艺的改迸。目前腺苷蛋氨酸的发

酵水平可以达到菌体干重的10％。在我国，对腺苷蛋氨酸的研究基本处于空白。孔健等人在研究酵母菌株高产蛋氨酸的机理时，研究了腺苷蛋氨酸在丝孢酵母（Trichosora Behrend）的积累，含量为0.03％- O.06％。江苏省微生物研究所在研究谷胱甘肽的同时，得到了一株腺苷蛋氨酸含量较高的酵母菌株，正进一步研究其转化能力。

3．3 腺苷蛋氨酸的生产

药用腺苷蛋氨酸由意大利Knoll药厂首先应用于临床，目前已有意大利、西班牙、俄罗斯、法国等国作为抗忧郁药和肝病药应用于临床。我国没有生产，完全依赖于进口且金额较大的药品，在210个进口药物品种中排列49位，急需研究开发。

王正刚（江苏省微生物研究所，无锡 214O63）

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