慢性髓系白血病合并骨髓感染

报道1例少见的慢性髓系白血病(CML)诊断5年后由少动鞘氨醇单胞菌感染引起骨髓感染、骨髓坏死的治疗成功病例。现结合临床资料及文献复习探讨发病机制、诊断和治疗策略。

患者，男，56岁。2011年1月17日因确诊CML 5年，发热1 d伴腰痛入院。患者2006年因白细胞明显升高在我院诊断为CML慢性期，以羟基脲及干扰素治疗2年，后单用羟基脲治疗，病情稳定处于缓解期。2008年3月患者因左上腹明显胀痛再次人我院治疗，当时复查骨髓穿刺提示：CML加速期骨髓象(外周血嗜碱粒细胞占0.26)，诊断为CML-加速期。患者出院后门诊随访：WBC维持在(5～26)109／L，HGB 100～110 g/L，PLT(400～800)X 109／L。2011年1月16日患者受凉后出现发热(体温最高39℃ )，伴腰骶部酸痛难忍，1月17日来我院就诊，门诊以发热原因待查、CML急变待除外收入院。既往高血压病病史3年。入院时查体：轻度贫血貌，皮肤无瘀点，全身浅表淋巴结未触及肿大，胸骨无压痛，心肺未见异常，腹平软，肝脾肋缘下未及，腰骶部压痛明显。人院第2天查血常规：WBC 29.7109／L，中性粒细胞0.849，淋巴细胞0.060，RBC 3.11 x 1012／L，HGB 100g/L，PLT 549109／L，c反应蛋白80 mg／L，红细胞沉降率8 mm／1 h诊断：发热原因待查、CML急变不除外。患者拒绝骨髓穿刺。入院后给予头孢哌酮／舒巴坦、左氧氟沙星抗感染治疗8 d，体温波动于38.5～39.5℃，腰骶部酸痛加重。人院后3次血培养均阴性；肺部CT示右肺上叶前段纤维灶，肺气肿，双侧胸膜增厚；腰骶部CT示腰骶部退行性变；盆腔CT未见异常。1月25日停用头孢哌酮／舒巴坦更换为丁胺卡那，左氧氟沙星继续使用，行骨髓穿刺、骨髓活检、骨髓培养及骨扫描检测，1月29 El病情略有好转，复查血常规：WBC 5.7109／L，中性粒细胞0.566，淋巴细胞0.181，RBC2.1 x 1012／L，HGB 65 g／L，PLT 1076 x 109／L。骨扫描示：双坐骨放射性分布欠均匀，左前第6肋处出现放射性浓聚区，结合病史考虑骨折所致可能性大；双膝关节放射性轻度增高区，考虑关节良性病变。骨髓穿刺示骨髓中细胞结构模糊不清，无法计数(图1a)。骨髓活检示：骨质为主，少量造血组织变性坏死，其中见幼稚粒细胞；另外见灶性正常造血组织，可见粒、红、巨三系细胞(图1b)。病理诊断：CML伴骨髓变．性坏死。骨髓细菌培养：少动鞘氨醇单胞菌阳性。1月30日根据药敏试验抗生素更换为阿米卡星联合环丙沙星，2月4日体温明显下降，波动在37.6℃左右，腰骶部疼痛明显好转。10 d后根据药敏结果更换为阿莫西林联合环丙沙星。2月10日发热完全消退，腰骶部轻微疼痛不适，查体轻压痛。2月16日复查相关实验室检查，骨髓细菌培养为阴性；骨髓穿刺示CML慢性期骨髓象(图1 c)；骨髓活检：造血组织占95％，脂肪组织占5％，巨核细胞30个／mm2，粒、红细胞比例为20：1，造血组织增生显著活跃，粒系明显活跃，幼稚细胞明显增多以中晚幼粒细胞为主，幼稚嗜酸细胞增多，红系明显受抑制，巨核系显著活跃，伴病态发育(图1d)。抗生素治疗总疗程35 d，2月22日出院，最后诊断：CML伴骨髓感染、骨髓坏死。已随访5个月，腰骶部酸痛、发热未复发，CML处于慢性期，继续以羟基脲治疗。

CML是起源于骨髓造血干细胞并伴有特征性遗传学标志Ph染色体和hcr-abl融合基因的一种骨髓增殖性疾病。骨髓坏死是指由于某种原因导致的骨髓造血细胞及基质大量坏死，为临床少见的造血细胞原位死亡综合征。主要表现为骨痛、发热、贫血及外周血常规指标异常，骨髓穿刺细胞学检查及活检有坏死特征。骨髓坏死最早由Graham于1924年在镰状细胞贫血患者尸检中发现，此后国内外均有报道。目前认为骨髓坏死不是一种独立性疾病。Ranaghan等报道骨髓坏死主要与白血病、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤相关，亦较多见于严重感染及镰状细胞贫血。骨髓坏死的发病机制尚不清楚，发生率文献报道不一，可能与以下因素有关：①白血病细胞大量增殖，或恶性肿瘤栓子栓塞骨髓毛细血管及血窦，导致骨髓微循环障碍；②恶性肿瘤细胞释放某些促组织坏死因子；③肿瘤细胞增生、压迫，形成栓子或DIC中纤维蛋白栓塞致骨髓滋养血管广泛栓塞，引起微循环障碍，从而促使骨髓缺氧、缺血；④细胞凋亡或某些免疫因素引起骨髓细胞坏死；⑤毒物、各种微生物的毒素、化疗药物对骨髓的损伤；⑥骨髓微循环障碍(急性再生障碍性贫血引起骨髓坏死可能与此有关)；⑦骨髓内皮细胞极度增生压迫骨髓血窦，导致血窦扭曲、破裂、供血减少。

少动鞘氨醇单胞茵是革兰阴性非发酵菌，属鞘氨醇单胞菌属，有12个种，只有少动和类少动鞘氨醇单胞菌被认为有重要临床意义。少动鞘氨醇单胞菌在环境中分布广泛，在很多临床标本如血液，脑脊液、腹水、尿液、泌尿生殖道分泌钫、创面以及医院环境监测标本中可以分离获得。该菌属条件致病菌，在新生儿及免疫力低下患者可引起败血症及伤口感染。国内文献报道长期口服泼尼松的恶性淋巴瘤合并溶血性贫血恩者及糖屎病患者感染该细菌以致发生菌血症.。国外Lin等报道42例少动鞘氨醇单胞苗感染患者；恶性肿瘤占57.1％．使用免疫抑制剂占40.5％，糖屎病占11.9％。

本例患者病程中出现发热、腰骶部剧烈疼痛，当时考虑为CML进人加速期或急变期细胞浸澜所致，骨髓穿刺及活检均提示骨髓坏死，骨髓培养出少动鞘氮醇单胞菌。分析原凼可能为：①近2年患者疾病处于进展期；②患者妊期应用羟基脲和干扰素致免疫功能低下；③血小板持续升高导致骨髓馓循环障碍。以上3种原因使该患者成为条件致病菌的易感人群。Kato等认为，骨髑坏死的预后主要取决于原发病的情况，诊断是否及时、治疗是否正确，而与坏死程度不成正比关系，若积极治疗原发病．可以改善预后，甚至可获得痊愈。特别是感染引起的病例。该例患者经抗生紊治疗后体温正常．骨髓恢复原有结构。我们从中体会到：①恶性疾病患者出现难以用原发病解释的发热、骨痛、进展性贫血时除考虑原发稍进展外．需警惕骨髓感染及骨髓坏死的可能性；②血培养不是确定是否存在感染抑或有无致病菌的唯一途径．在血培养阴性、发热原因不明，又无明确的感染部位时，骨髓培养可能会得到意想不到的结果。