基因突变检测软骨发育不全

fgfr相关的颅缝早闭

致死性侏儒

saddan发育异常严重的软骨发育不全伴有发育延迟和微黑的棘皮病（severeachondroplasiawithdevelopmentaldelayandacanthosisnigricans，saddan）是一种罕见的功能紊乱，特征表现为极度身材矮小，严重胫骨弯曲，发育极度延迟以及有微黑的棘皮病.与软骨发育欠全不同，那些患有saddan发育延迟的病人可以度过婴儿期。观察到目前为止，具有这种表型的三个不相关个体有呼吸暂停障碍，但还没有获得长期的机械通气。同时证实三个个体当中均有一个fgfr3k650m的突变。

临床表现

软骨发育不全患者身材矮小，是由于肢体的近段短缩所致；特征性面容：前额突出，面中部发育不全；腰椎极度前弯,肘伸展和旋转受限，膝内翻以及手指呈“三叉”形状；常见膝和大多数其他关节伸展过度，智力通常正常。男性患者的成年平均高度为131±5.6cm;女性为124±5.9cm.。

在婴儿期,典型病例出现轻到中度的肌张力减退，运动发育能力常常延迟。因为肌张力减退和头大的原因，婴儿自己很难支撑头部。真正的巨脑发生在软骨发育不全患者身上，但智力正常，除非伴发有脑积水或其他中枢神经系统并发症。软骨发育不全的新生婴儿常因头大在自然分娩时引起颅内出血的风险增加。脑积水可能是由于在狭窄的颈静脉孔处，s形窦狭窄导致颅内静脉压增加引起的。反复发生中耳炎也是一个常见问题。

约有7.5％的软骨发育不全婴儿因呼吸暂停障碍或中枢性呼吸暂停而在一岁内死亡。呼吸暂停障碍可能是因面中部发育不全引起的。脑干挤压常见，可以引起呼吸功能异常，包括中枢性呼吸暂停。一项研究显示，10％的婴儿有颈部脊索异常的颅颈连接处挤压。所有进行过外科颅颈连接处解压手术的婴儿显示神经功能有明显改善。

肥胖是软骨发育不全患者的一个主要问题。在儿童早期就表现出来体重明显增加。身高达到75cm之前，儿童体重与身高的平均比例对于平均身材的儿童和软骨发育不全儿童是一致的；达到75cm以上时，软骨发育不全患者的这个比例超过正常人群。在成年期，肥胖加重腰椎狭窄并引起非特异性关节问题，且促进心血管并发症所导致的早期死亡。

肘伸展受限可以在70％的患者中出现，主要是由于肱骨远端背面弓起，桡骨前端的背面(20%的患者)导致肘伸展更加受限。

成年期最常见的并发症是涉及第1－4腰椎的有症状的脊椎狭窄。较低腰椎通常不涉及。除此以外，软骨发育不全的成人并不发生其他的并发症。有报道40岁和50岁期间突然死亡的风险增加，其原因尚不清楚。

基因型－表型的相互关系

纯合子软骨发育不全是由于fgfr3基因1138核苷酸存在两个突变等位基因，是一种严重疾病，x片的改变本质上不同于一般的软骨发育不全，早期死亡是由于呼吸不足引起，后者是因为小胸廓和枕骨大孔区狭窄引起的神经功能缺乏所致。

外显率

基因外显率为100%,意味着有任何一个fgfr3基因改变的个体都会发病。

发生率

软骨发育不全是遗传性矮小身材中最常见的疾病，通常为1/1.5万—1/4万的婴儿发生率。

鉴别诊断

虽然有100多种骨骼发育异常可以引起矮小身材，但是许多仍然还是极为罕见的，都具有一些临床和x片特征，这些特征很容易与软骨发育不全区分开。与其他许多骨骼发育异常相比，软骨发育不全的发现是在出生时，而与呼吸不足无关。那些可能会与软骨发育不全相混淆的情况如下：

严重的软骨发育欠全(也是由于fgfr3基因中的突变所致)

软骨－头发发育不全(干骺端的软骨发育异常,mckusick类型)

假性软骨发育不全(一种临床与遗传上区别很明显的骨骼发育异常，相同的命名可能会导致混淆)。

临床处理

软骨发育不全儿童的临床处理方法已由美国儿科学会遗传学分会推荐。委员会的推荐旨在训练有平均身材儿童的补充指南。推荐内容并不局限这些，主要包括：

采用软骨发育不全标准化的生长发育曲线监测身高、体重和头围

采用避免儿童早期开始肥胖的措施

详细的神经系统检查，如果有必要应看儿科神经科专家

头状骨孔mri或ct检查，以便评价严重的肌张力减退或脊索挤压所出现的症状

获得可能有的睡眠性呼吸暂停的病史，必要时对睡眠进行研究

如果存在身体虚弱，对胸椎下段或腰椎上段的驼背进行评价

如果大腿弯曲影响行走，要就诊儿科整形外科医生

对反复发作的中耳感染进行临床处理

两岁时进行语言评价

详细监测社会适应能力

治疗睡眠呼吸暂停障碍这可能包括增殖腺扁桃体切除术，减少体重，使用鼻罩的连续正压通气，以及严重情况下的气管造口术．这些方法的介入将会对睡眠障碍和神经系统的功能有所改善

hunteretal(1996)建议说，患有软骨发育不全的儿童的体重应保持在软骨发育不全生长曲线平均体重的一个标准差范围内。

生长激素疗法被认为可能是解决软骨发育不全患者身材矮小的一个办法。对于使用这种方法最初的疑虑是基于软骨发育不全患者有正常的生长素水平，异常生长的软骨板没有什么反应。然而研究已经表明，生长速率会随生长素治疗而增加，尤其是在第一年的治疗过程中。许多的研究显示，在生长素治疗的1~2年多的过程中，生长速率都会有所增加。只有当目前研究的这些患者达到他们的成年身高时，我们才能知道生长素疗法对软骨发育不全的有效性。

早期使用的外科肢体拉长实验导致了并发症的高发率，包括疼痛、针头感染以及由拉伸过快引起的神经系统和血管的损害。然而，最近的实验越来越好，患者的身高可以在18~24个月内增加12~14英寸以上。尽管一些人提倡尽早在6~8岁做这个手术，但儿科专家、遗传学家和伦理学家则建议延迟这样的手术，直到这些年轻人能够做出正式的决定。

对需要枕骨下解压的最好预测包括下肢反射亢进或阵孪，中枢性呼吸暂停，多导睡眠检测，枕骨大孔减少，颅颈交界区的ct检查，并且与软骨发育不全患者相比较。

脊柱狭窄的外科治疗：thomeervandijk(2002)研究发现约75％有症状的患者可以采用去压方法减轻症状而不是椎板切除术的方法。第二和第三腰椎最常用于去压。

分娩：推荐软骨发育不全的婴儿采用剖宫产方式分娩，以减少阴道分娩可能导致的中枢神经系统并发症的危险。

因为软骨发育不全患者体表的矮小身材，患者和他们的家庭可能会遇到社会和学校适应的问题。支持性团体，如美国小人社团，通过重要的支持、个人榜样以及社会的认识项目等帮助家庭解决这些问题。雇佣、教育、残疾人权利、矮小身材儿童的收养、医学问题、适合的衣服、辅助设施以及养育可以通过全国性宣传小册子、讲座等获得。

遗传咨询

遗传方式

软骨发育不全是常染色体显性遗传

家庭成员发病风险

先证者父母

·80％以上的软骨发育不全患者有正常身材的父母，其发病是由于denovo基因突变的结果。

·denovo基因突变是与父亲年龄较大有关，如为35岁以上。研究显示denovo基因突变常从父亲处遗传。这些突变常由于正常父亲精子发生过程中发生denovo变化而不是父亲精子细胞带有ts突变。

其余的20％软骨发育不全患者是由于双亲中有一个患者所致。

先证者的同胞

先证者的同胞的风险取决于父母的遗传状况。

如果父母为正常身材，同胞患软骨发育不全的风险极低。也有少数关于正常身材的父母生育不止一个的患者的报道。支持父母生殖细胞带有ts突变的观点也有，虽然罕见。已经有报道卵细胞和体细胞镶嵌的现象在一个正常身材妇女生育的两个患儿中发现。

如果父母之一是患者，那么同胞的发病风险为50％。

先证者的后代

软骨发育不全患者将突变基因传给每个后代的风险为50%。

软骨发育不全患者同一个正常身材人生育，软骨发育不全后代的风险为50%。

如果夫妇双方均为软骨发育不全患者，那么后代的风险为：正常身材的风险为25%，软骨发育不全的风险为50%，纯合子软骨发育不全的风险为25%，后者为一种致死情况。

其它家庭成员：其它家庭成员的风险取决于先证者父母的状况。如果父母其中一方是患者，那么患者方的家庭成员有发病风险。

相关的遗传咨询问题

计划生育：诊断遗传风险以及讨论产前诊断有效性的最佳时间是在怀孕前。

dna银行：dna银行是贮存dna（典型是从白细胞中提取）以便于未来可能使用。因为检测方法以及人类对基因、突变的认识在未来有可能提高，应该考虑将患者的dna收集和贮存。

产前检测

高危妊娠：对高危妊娠的产前诊断是可以的。一个高危妊娠是指父母双方或其中一方是软骨发育不全患者。可以在怀孕10-12周左右通过绒毛膜取样术或在怀孕16-18周左右通过羊膜腔穿刺术，从胎儿细胞中提取dna进行分析。必须在进行产前诊断前在受累父母中确认致病的等位基因。

低危妊娠：常规孕期超声检查可以辨认胎儿肢体短缩，提高筛查软骨发育不全患儿的可能。不过通常这种超声改变直到怀孕晚期才可能明显，可以通过羊膜腔穿刺术获得胎儿细胞提取dna进行分析。

分子遗传学

下面分子遗传学表中的信息可能与课本当中的不同，其中包含了更多最新的信息。

来源网址