小儿囊性纤维性变

囊性纤维性变(cystic fibrosis，CF)又称黏滞病或黏液黏稠病(mucovisicidosis)，是儿童和成人的一种全身外分泌腺功能紊乱的常染色体隐性遗传病。本病可累及多系统，主要侵犯呼吸道和消化道，其中，发病率和死亡率最高的是肺部病变，可占大约95%。CF是一种与黏稠的黏液分泌、吸收不良及感染等多种合并症相关的慢性隐袭进行性疾病。

(一)发病原因囊性纤维化是常染色体隐性遗传性疾病，约占总数70病人致病基因位于第7对染色体长臂上，一般大于250kb的DNA，该基因为由1480个氨基酸组成的囊性纤维化透膜调节因子的编码基因。其中一段有缺失而造成在△F508位置上的苯丙氨酸缺失。实际上已知约100多种基因突变可以导致CF的表型。目前已经可以探测杂合子并对△F508缺失的个体进行产前诊断。这种疾病主要累及上皮组织，影响分泌和吸收功能。其中CFTR蛋白主要与氯离子转输有关，临床上99%的这种病人汗液中氯离子浓度升高，但也有些学者认为CFTR是一种直接或间接与氯离子通透有关分子。关于如何用不正常的氯离子转输去解释CF的临床症状，目前尚不太清楚。

(二)发病机制 20世纪80年代的研究证实了CF病人的呼吸道上皮内外的负电位差比正常人大，同样的现象也见于汗腺管上皮。随后的研究发现CFTR功能是在环磷酸腺苷 (cAMP) 的刺激下，转运分泌氯离子。而在CF病人，缺乏这种功能。 CF病人呼吸道分泌大量异常稠厚的分泌物，并因此导致反复呼吸道感染和不可逆性肺损害。CFTR的作用是调节cAMP对上皮细胞氯离子通道的作用，影响气道表面液体的量和成分。CFTR的缺陷改变了气道表面和黏膜下腺体的生理功能，使钠离子重吸收增加，随之而来的是水分泌减少，纤毛外液体吸收增加，这些可导致分泌物脱水，干燥的分泌物变得更黏而有弹性，很难被黏液纤毛或其他机制清除。这些分泌物滞留并阻塞气道，最初阻塞小气道，引起毛细支气管炎，而致小气道气流受阻。同样的病理生理变化也发生在胰腺和胆道，造成蛋白性分泌物干燥并阻塞管道。由于汗腺导管的功能是吸收氯离子，而不分泌氯离子，所以，汗液分泌到皮肤表面后，盐分不能从等渗的汗液中被回收;因而皮肤表面的氯和钠的浓度升高。 CF病人慢性呼吸道感染局限在支气管内。感染最初是由于吸入的细菌不能被及时地清除而造成的，继而导致细菌长期定植，气道壁发生炎症反应。也有人提出，CFTR的异常使病人在首次感染之前就存在一种炎症状态，首次感染后炎症反应加重。慢性的毛细支气管炎和支气管炎是最初的肺部表现，但是数月或数年后，会演变成细支气管扩张和支气管扩张。随着肺部病变的加重，感染可能会延伸至支气管周围肺实质。一些炎症产物，包括蛋白酶，造成气道黏液分泌过多，成为慢性气道疾病的特点。金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌在气道定植的发生率较高，因为CF的气道上皮细胞或者气道表面的液体为这些微生物提供了一个良好的黏附环境。而且，CF病人气道上皮本身的防御功能就有损伤。营养缺乏，包括脂肪酸缺乏，是呼吸道感染的易感因素。10%～15%胰腺还存在基本功能的CF病人，他们的汗液中氯的含量偏低，绿脓感染发生得较晚，肺功能恶化较慢。但是，营养状况只起部分作用，胰腺功能的存在并不能除外发生肺部疾病的可能性。

三大临床特点为弥漫性慢性阻塞性肺病，胰腺功能不全及汗液中钠、氯浓度较正常高3～5倍。可在新生儿期起病，约半数患儿在1岁前诊断，约80%在5岁内诊断。首发症状多为大便不成形、次数增多及体重不增，或为咳嗽伴呕吐。美国1995年对20096例CF病人的临床特点进行总结，见表1。

1.呼吸道表现 90%以上患儿有上下呼吸道反复慢性感染，包括慢性支气管炎、肺不张及反复肺炎。可伴脓胸、慢性鼻窦炎及支气管扩张。感染病菌以铜绿假单胞菌和金葡菌多见，死亡病例病理检查培养阳性率高达90%以上。咳嗽是最常见的症状，起初为干咳，逐渐伴有痰声。年龄大的病人可有晨起及活动后咳嗽加重，黏痰多为脓性。一些病人可长期没有症状或只表现为长期的急性呼吸道感染。另外也有人表现为生后1周内即出现的慢性咳嗽或反复肺炎。毛细支气管炎常伴有喘息，1岁以内最常见，可出现咳嗽、持续或阵发性喘鸣音及呼吸快速。肺病变进展或反复加重时，咳嗽持续，痰多、黏稠不易咳出;出现活动不耐受，气短以及生长发育落后。由于反复感染发热，睡眠不安及食欲减退，患儿日益消瘦。最终可发生肺源性心脏病，因呼吸衰竭引起死亡。

鼻黏膜炎症、水肿以及鼻息肉可造成鼻塞和流涕。急性鼻窦炎不常见，鼻息肉常见于5～20岁的患者。

查体可见桶状胸、削肩、肋间及锁骨上凹陷、杵状指(趾)、唇及指甲发绀、呼吸急促。听诊有喘鸣音及干、湿啰音。由于近年来患儿存活率提高及存活年龄增长，气胸及咯血较过去多见。咯血系支气管肺动脉分流形成动脉瘤破裂所致。

X线检查特点为支气管阻塞、炎症及其一系列并发现象。早期肺气肿及弥漫性肺不张、手指样分叉状阴影，往往出现肺炎病灶及小脓肿。支气管扩张表现为散在性小囊状影。晚期出现肺动脉高压和肺心病，并可反复发生气胸。

肺活量减少，呼气中段流速降低，以后见潮气量减少，每分通气量减少，残气量及功能残气量增加，肺顺应性下降，气道阻力加大，肺泡-动脉氧分压差增高，动脉PO2降低及CO2潴留。重者或晚期常见呼吸衰竭、肺心病及右心衰竭。

2.消化道表现 新生儿CF中，15%～20%发生胎粪性肠梗阻和腹膜炎，表现为腹胀、呕吐和胎便排出延迟。X线可见扩张的肠管、液平面及结节影，中下腹可见毛玻璃影。胰腺功能不全症状可见于80%患儿。患儿食欲很好，虽然摄取足量的奶及辅食，体重仍不增长，且常因饥饿而哭闹。大便次数多，量大，呈显著脂肪泻，有臭味。四肢消瘦与胀大的腹呈鲜明对比。常反复直肠脱垂。新生儿CF患儿可出现淤胆性黄疸伴肝功能低下，年长患儿可发生肝硬化、门脉高压及脾功能亢进。可发生致命性胃肠道出血，胰腺外分泌不足及吸收不良的继发现象如低蛋白血症、水肿、营养不良性贫血、生长发育迟缓、脂溶性维生素缺乏症、低脂血症及低胆固醇血症。

3.其他 只有2%～3%的病人出现有症状的胆管硬化，表现为黄疸、腹水、食管静脉曲张引起呕血以及脾功能亢进。除了胰腺外分泌腺功能不足外，还可以有高血糖、糖尿、多尿及体重减轻。性腺发育延迟，平均延迟2年。大约95%的男性因Wolffian管不发育而有无精子症。腹股沟疝、阴囊积水及睾丸未降的发生率高于正常人。女性可有宫颈炎。幼儿可因出汗失盐过多，皮肤上出现盐霜 或皮肤有异味。这种病儿可表现为低氯性碱中毒。

(一)治疗治疗方案应比较完善，与监测密切结合，做到及早、积极干预。建议住院一段时间确诊，做相应的基本检查、治疗，去除肺部病变并对病人进行教育。

1.肺部病变的治疗 目的是清除气道分泌物并控制感染。可采用超声雾化和支气管肺灌洗术注入药物，如乙酰半胱氨酸和抗生素，吸入支气管扩张药，胸部物理疗法及体位引流;也可用支气管镜吸引和灌洗，特别是有肺不张和黏液阻塞时;必要时可使用适当的抗生素治疗。囊性纤维性肺病变的患者易继发铜绿假单胞菌感染，可用多价铜绿假单胞菌菌苗进行预防。可用重组去氧核糖核酸酶(DNA酶)雾化吸入使分泌物稀薄，防止黏液栓形成和减少感染。另外还要进行肺部并发症的治疗：如肺不张、咯血、气胸、过敏性曲霉菌病、肥大性肺性骨关节病以及呼吸衰竭、右心衰竭等。

(1)饮食疗法： ①应供应高热量膳食，比由年龄计算而得的热量高出30%～50%。 ②蛋白质应增多，一般每天为6～8g/kg。 ③脂肪量应略低。 ④食谱应含单纯性糖如果糖、葡萄糖及蔗糖而不含淀粉，熟香蕉可以早用。 ⑤应给多种维生素，特别是大量维生素A每天1万U，足量复合维生素B及维生素E每天100～200U;2岁以下婴儿及患儿有凝血酶原时间延长者应用维生素K。 ⑥为了补足氯化物丢失，应在膳食内补充食盐。

(2)药物疗法：服胰腺素制剂每天2～5g，其剂量根据身长及体重增加是否满意，可因人而异。疗效满意时表现为腹胀减轻，消化吸收功能好转，大便次数减少、成形和恶臭减轻，食欲正常以及体重增加。对重症或急性发作者宜给予吸氧。

(3)消化道并发症的治疗：包括胎粪性肠梗阻、远端肠管梗阻综合征及其他原因引起的腹痛、胃食管反流、直肠脱垂、肝脏疾病、胰腺炎、高血糖的治疗等。

3.基因治疗 最近国外研究将能表达CFTR的正常基因导入气道以治疗CF，目前仍在临床试验阶段，到真正用于治疗尚需时日。

(二)预后病程长者预后不佳，常发生并发症。过去，多数患儿在婴幼儿时期死于继发感染、呼吸衰竭及心力衰竭。20多年来由于早期诊断及合理治疗，患儿病死率明显降低，存活期大大延长，有相当一部分病人可存活到30～40岁。影响预后的因素有： 1.诊断及开始治疗的早晚。 2.肺病变严重状态。 3.营养及全身情况。 4.精神状态。