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免疫抑制剂面面观
作者:健康网 发布日期:2013-12-11 11:24:55 浏览次数:4 标签:皮肤不白 吸烟 无人工审核 手术 

糖皮质激素

糖皮质激素一直是葡萄膜炎治疗中的一种常用药物。虽然近年来新的免疫抑制剂和免疫抑制疗法不断出现,但它在葡萄膜炎的治疗中仍然占有重要地位。当然,随着人们对葡萄膜炎研究的不断深入,已发现一些类型的患者不宜应髟或不宜全身应用糖皮质激素治疗。糖皮质激素可以通过抗炎和免疫抑制两大方面来实现其对葡萄膜炎的治疗作用。根据其作用,糖皮质激素可分为短效、中效和长效三种,每种化合物的抗炎作用、对水、盐、糖代谢的影响都有不同,在使用时应当注意选择。

(一)点眼制剂及应用

目前所用的糖皮质激素点眼制剂都有很好的角膜穿透性,能在房水中达到有效药物浓度,因此完全没有必要给予葡萄膜炎患者结膜下注射糖皮质激素治疗。糖皮质激素点眼可引起多种副作用,在治疗过程中应引起注意,特别值得提出的是对那些仅有前房闪辉而无房水细胞的患者,不宜再用糖皮质激素点眼治疗,这是因为,前房闪辉不代表炎症,而是代表血—房水屏障功能的破坏。而真正代表炎症的则是房水中的炎症细胞,房水中炎症细胞的消失意味着炎症的消失,因此对这样的患者不需要再给予糖皮质激素点眼治疗。

(二)眼周注射制剂及其应用

结膜下注射途径主要是适用于注射散瞳合剂,以消除新鲜的虹膜后粘连。由于糖皮质激素结膜下注射所起作用与点眼效果相同,并且注射往往引起多种副作用和并发症,所以糖皮质激素结膜下注射并不是一种好的治疗方法。糖皮质激素前Tenon囊下注射所达到效果与结膜下注射的效果相同,此种治疗方法临床上少用,它无绝对适应症。糖皮质激素球后注射是一种少用的治疗方法,有人认为它可用于后葡萄膜炎和视神经炎。实际上,球后注射的效果与后Tenon囊下注射的效果相似,但副作用和并发症则远多于后Tenon囊下注射。

糖皮质激素眼周注射可引起两大方面的副作用,一是药物本身所引起的,如晶体后囊下混浊、眼压升高、过敏反应、反复注射后药物吸收所致的全身副作用以及使感染性葡萄膜炎加重等;另一则是注射本身所致,如刺穿眼球、结膜下出血、球后出血、视神经损伤、眼外肌纤维化、筋膜炎等。

(三)口服制剂

口服制剂有长效、中效和短效三种。在葡萄膜治疗中最常用的为中效制剂,如强的松。口服糖皮质激素的适应症主要为双侧中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎、全葡萄膜炎和伴有囊样黄斑水肿或视乳头炎的前葡萄膜炎。

环磷酰胺

环磷酰胺是一种烷化剂,是应用最广的氮芥衍生物之一,其在肝脏微粒体中转 化为活性代谢产物磷酰胺芥(phosmoramide mustard),有严重肝功能障碍者,则不能使其转 化为具有活性的代谢产物,因此不宜应用。环磷酰胺主要通过与DNA鸟嘌呤第7位氮发生持久的交叉联结,而使DNA编码错误,使细胞的DNA在分裂过程中不能分裂,最终导致细胞死亡。它对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。环磷酰胺治疗葡萄膜炎的适应症主要为对糖皮质激素或其它免疫抑制剂无反应的顽固性非感染性葡萄膜炎,如Behcet病、Vogt-小柳原田综合征、Wegener肉芽肿合并的葡萄膜炎、复发性多软骨炎合并的葡萄膜炎、交感性眼炎、结节性多发性动脉炎、视网膜血管炎、双侧性中间、后和全葡萄膜炎。

环磷酰胺是一种毒副作用较大的免疫抑制剂,最常见的副作用为白细胞减少、出血性膀胱炎、肝功能障碍、继发性感染和肿瘤,在用药期间特别是对长期治疗的患者应每2周进行一次血常规、肝肾功能和有关检查,以便及时调整剂量,避免严重毒副作用的发生。

苯丁酸氮芥

苯丁酸氮芥是一种作用温和、缓慢、持久的氮芥衍生物,作用机制与环磷酰胺相似。苯丁酸氮芥治疗葡萄膜炎的适应症主要为Behcet病、Vogt-小柳原田综合征、交感性眼炎、对其它免疫抑制剂无反应的复发性中间、后和全葡萄膜炎。此药的主要副作用为白细胞减少、男性不育、皮肤瘙痒、消瘦、月经紊乱甚至绝经、乏力和低血压。由于免疫功能降低,患者易发生感染,特别易发生病毒感染和条件致病菌的感染,偶可引起白血病。

环孢霉素A

CsA是一种脂溶性真菌代谢产物,其作用机制目前尚不完全清楚,其作用可能是通过细胞内一种环亲和素介导的,它与环亲和素结合成复合体,进入细胞核内,干扰mRNA的形成,继而影响蛋白质的合成。目前研究表明,它主要抑制IL-2的产生和IL-2受体的表达,通过抑制IL-2实现其对免疫系统的抑制作用。CsA口服吸收变异大,在血中主要与红细胞结合,在含脂高的组织中有较高的分布。它主要在肝脏经微粒体酶代谢,因此肝功能障碍和对微粒体酶有影响的药物均可影响CsA的代谢和作用。CsA主要用于器官移植后免疫排斥反应的预防、治疗及一些自身免疫性疾病的治疗。对于葡萄膜炎来说,它主要适用于糖皮质激素和其它免疫抑制剂治疗无效的非感染性葡萄膜炎患者,治疗的炎症类型包括Behcet病、Vogt-小柳原田综合征、类肉瘤病、交感性眼炎、视网膜炎、视网膜血管炎和血管周围炎。CsA具有较强的肝毒性、肾毒性、神经毒性、心血管毒性,此外还可引起胃肠道反应、多毛、牙龈增生、发热、感觉异常等。用此药治疗葡萄膜炎时应注意以下两个方面的问题:(1)CsA点眼对葡萄膜炎无治疗作用,动物实验表明,CsA点眼剂点眼后,角膜有很好的吸收,但其穿透正常角膜进入房水的量则相当低,不能在房水达到有效的治疗浓度,因此点眼不宜用于葡萄膜炎的治疗;(2)应密切注意副作用,CsA虽然属于第三代免疫抑制剂,但其副作用却是相当严重的,特别是其所致的肾毒性有时是致命的。据早期应用报道,长期用10mg/kg/天的治疗剂量,几乎100%的患者均发生肾功能障碍,如不能及时减少用量,可致不可逆的肾功能衰竭。

FK506

FK506作用机制与CsA相似,即均作用在T细胞活化的早期和抑制依赖IL-2的T细胞。在免疫反应中,抗原提呈给T细胞受体,引起细胞内Ca2+浓度持续升高,从而使钙调素和钙敏感蛋白-钙神经素calcineurin,CN)结合而活化,继之通过脱磷酸作用使转录因子NF-AT活化,后者与DNA结合促使IL-2、INF-r等细胞因子和IL-2R等表面分子的转录,从而使T细胞活化,启动免疫反应。FK506可与T细胞的免疫亲和素,即FK506结合蛋白(FK506 bindingprotein,FKBP)结合,形成复合物,该复合物与CN结合,并竞争性抑制CN的磷酸酶活性位点与底物NF-AT的结合,从而抑制NF-AT去磷酸化及后续的IL-2的合成,最终抑制T细胞的活化和免疫反应的发生。目前已知FK506可抑制Th细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞等的功能,能抑制多种细胞活素的基因表达及其产生。FK506目前主要用于器官移植后免疫排斥反应的预防和治疗,在葡萄膜炎治疗方面的应用报道尚为数不多。治疗的主要适应症为其它免疫抑制剂治疗无效的非感染性葡萄膜炎,主要有Behcet病、Vogt-小柳原田综合征、交感性眼炎、特发性视网膜血管炎、全葡萄膜炎、类肉瘤病等。

FK506可引起多种毒副作用,主要有:(1)肾毒性,表现为血磷酸肌醇浓度升高;(2)胃肠道 反应,如恶心、呕吐;(3)神经系统症状,如头痛、失眠、感觉过敏、震颤等;(4)高血糖;(5)高血压;(6)其它:高血钾、低血镁、胸痛、脱发等。

其它免疫抑制剂

(一)甲氨喋呤

甲氨喋呤是一种叶酸类似物,通过抑制二氢叶酸还原酶的活性影响细胞的代谢。有关其在葡萄膜炎治疗中的应用,此外还有作者发现其对坏死性巩膜炎、表层巩膜炎、幼年型慢性关节炎伴有的葡萄膜炎也有一定的治疗作用。此药可口服、肌肉注射或静脉注射,推荐剂量为每周7.5-25mg或每1-4周10-25mg。毒副作用主要有肝损害,可引起肝纤维化、肝萎缩、肝硬化甚至肝坏死。其它副作用有胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、继发肿瘤等。

(二)硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的衍生物,口服容易吸收,在6-羟基嘌呤磷酸核糖转酶的作用下转变为6-thioivosine-phosphate,后者掺入DNA和RNA中,导致编码错误,从而影响细胞的代谢,它对T、B细胞均有抑制作用。硫唑嘌呤已广泛用于自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、Wegener肉芽肿等疾病,在葡萄膜炎治疗中的应用也有不少报道,它主要与糖皮质激素联合应用治疗一些顽固性非感染性葡萄膜炎。毒副作用有骨髓抑制、白细胞和血小板减少、胃肠道不适、继发性感染、脱发等。

(三)秋水仙碱

秋水仙碱是一种抗炎药物,通过结合微管蛋白,干扰细胞的有丝分裂和纺锤体的功能,引起去极化,使粒细胞和其他可游动细胞的原纤维微管消失,因此抑制粒细胞和向炎症部位的趋化。

此药主要用于痛风的治疗。在葡萄膜炎中,主要用Behcet病的治疗。日本学者发现其对Behcet病有较好的治疗作用,但欧美国家、中东国家的治疗结果则不尽人意。我们曾用此药治疗了7例Behcet病患者,未能发现它有明显的治疗作用。

治疗剂量为0.5-0.6mg/日,分2-3次口服。主要副作用有出血性胃肠炎、肾毒性、血管损伤、中枢神经上行性麻痹、粒细胞减少、再生障碍性贫血、脱发、肌病和不育。《医药经济报》

文章转载于:健康网

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