乙型肝炎母婴传播和阻断研究进展

浙江在线健康网（刘寿荣主任医师） 我国是乙型肝炎的高流行区，乙肝病毒母婴传播是我国及其他亚洲国家病毒感染最主要的传播途径，30% ～50%的乙肝病毒感染是通过母婴传播引起的。慢性HBV感染可发展为慢性肝炎、肝硬化，并与肝细胞肝癌的发生密切相关。由于积极开展新生婴儿接种乙肝疫苗，高危孕妇乙肝病毒母婴传播的几率已从86% ～96%下降为12% ～14% ，世界各国儿童慢性乙肝病毒的感染率大大下降，但我国每年仍有20万一40万婴儿感染乙肝病毒，并成为新的传染源。我国卫生部在《2006—2010年全国乙型病毒性肝炎防治规划》中明确提出了在全国人群中乙肝表面抗原携带率降至7%以下，5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率降至l%以下的战略目标。因此，积极开展阻断乙肝病毒母婴传播的研究和策略具有重要的意义。

一、乙肝病毒母婴传播的途径现认为HBV母婴传播的方式有三种：①产前宫内感染；②分娩时传播；③产后传播。对于后两种传播方式运用乙肝疫苗和HBIG已基本可以阻断，但对宫内传播目前的预防措施难以奏效。因此，阐明宫内感染发生的机制，进而采取有效的阻断措施，对于乙型肝炎的控制和预防更为关键。

1.宫内感染 虽然早已有研究证实宫内感染的存在，但关于HBV宫内感染内感染机制的研究，国内外报告很少，而且观点尚不一致。目前主要有胎盘渗漏、胎盘感染、外周血单核细胞(PBMC)感染、种系传播等学说。胎盘渗漏学说认为，胎盘组织的轻微裂伤，会使母血渗人胎儿的血液，造成宫内感染。先兆流产和先兆早产增加乙肝病毒宫内感染为这一学说的有力证明。胎儿在宫内发生感染，必然涉及HBV或HBV感染的细胞通过胎盘，因此，胎盘感染在宫内感染中的作用是一个非常值得重视的问题。闫永平等对HBsAg阳性孕妇不同孕期胎盘的HBsAg、HBcAg存在和分布状况研究发现，HBsAg阳性母亲的胎盘HBsAg和／或HBcAg由蜕膜细胞、滋养层细胞(TC)、绒毛间质细胞(VSC)和绒毛毛细血管内皮细胞(VCEC)，自胎盘的母面向胎儿面逐层转移。即母血HBV首先经绒毛间隙和/或感染蜕膜细胞，然后感染相邻绒毛，包括滋养层细胞和绒毛间质细胞，并进一步侵袭绒毛胎儿毛细血管内皮细胞，最终感染胎儿。刘伟等研究也表明，乙肝病毒感染在胎盘组织中存在一个从母体面向胎儿面“渗透式的细胞转移”过程。乙肝病毒除通过胎儿胎盘组织血液流动(血源性)来实现母婴垂直传播外，很可能还存在一种从母体面向胎儿的细胞转移的方式(细胞源性)，提示胎盘感染在母婴传播中起着重要的作用。外周血单核细胞(PBMC)感染学说认为，感染乙肝病毒的母体外周血单核细胞可通过胎盘到达胎体，从而使胎儿感染乙肝病毒。袁荣等研究发现，宫内感染乙肝病毒并侵犯外周血单个核细胞(PBMC)是新生儿免疫接种失败的重要原因。乙肝病毒侵犯PBMC可使其IL一2分泌能力下降，可能是导致新生儿免疫接种失败的机制之一。近年来有报道在卵细胞和精子中存在乙肝病毒，带有HBV DNA的生殖细胞可穿过透明带和卵膜,进入卵母细胞并整合到染色体上，随受精卵的分裂而不断分裂增殖,将HBV直接传染给胎儿。基于此理论，有学者提出了父婴垂直传播的理论，且通过基因同源性研究进一步得到了证实。提示乙肝病毒可通过生殖细胞传播。

2.产时及产后传播 经研究发现，新生儿胃内容物检测乙肝阳性率为95% 、乳汁为75% 、脐血为50%、羊水为33%；用PCR法检测乙肝病毒DNA阳性率脐血为42.9%、母乳为37.5%、母亲唾液为10.7%。因此，婴儿分娩过程及生后与母亲的密切接触被认为是高危新生儿感染乙肝病毒的主要方式。通过羊水、血、阴道分泌物而引起感染(分娩时感染)或通过母乳喂养感染(分娩后感染)。王清图等认为剖宫产能减少母婴宫内传播的几率，但病例对照研究表明，分娩方式与乙肝病毒宫内感染无关。Hill及Wang等对照研究发现，血清HBeAg阳性孕妇所生婴儿出生后进行正规的主、被动联合免疫后，母乳喂养并未增加乙肝病毒母婴传播的危险性。

1、主、被动联合免疫 孕妇产前进行HBsAg筛查，婴儿出生后给予主、被动联合免疫(乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白)是目前减少乙肝病毒母婴传播最关键、最有效也是最经济的措施。自1988年美国疫苗咨询委员会(ACIP)推荐所有孕妇均进行HBsAg筛查，并对其阳性者所生婴儿接种乙肝免疫球蛋白(HBIG)及乙肝疫苗后，美国CDC估计1987—2000年间美国乙肝病毒围生期感染率下降了75%。台湾是世界上第一个实行新生儿普种乙肝疫苗的地区，实施乙肝疫苗接种以后，10岁以下儿童HBsAg携带率从接种前的9.8%下降到接种后的1.3%。我国自1992年将新生儿乙肝疫苗接种纳入计划免疫管理,2002年将HBV疫苗纳入计划免疫，现在国家又将所有新生儿乙肝疫苗实行全免费接种,通过十多年普种乙肝疫苗，目前城市接种率已达90%以上，在接种率高的地区，儿童HBsAg携带率已降至1%以下。我国1992年-1995年、2002年两次流行病学调查显示一般人群HBsAg流行率为9.75%和8.2%，2006年全国再次流行病学调查表明1—59岁HBsAg流行率已下降到7.18%，其中1～4岁人群乙肝表面抗原携带率最低，为0.96%。根据1992年和2006年两次血清流行病学调查结果估计，1992年以来儿童感染乙肝病毒的人数减少了近8000万人，儿童乙肝表面抗原携带者减少了1900万人。乙肝表面抗原携带率大幅下降，充分说明我国乙肝免疫预防工作已取得了巨大的成绩。

2、宫内感染 即使采用了主被动联合免疫，HBsAg阳性母亲的婴儿仍有慢性HBV感染发生。按程序接种乙肝疫苗或进行主被动联合免疫仍发生HBV感染即称为免疫失败。目前研究表明宫内感染是引起乙肝疫苗母婴传播阻断失败的最主要原因。过去一般认为产时和产后感染是母婴传播的主要途径，而宫内感染所占比例较低。随着检测技术的进步，近年研究发现宫内感染的比例并不象以往想象的那么低。宫内感染与孕妇血清病毒含量及免疫程序有关。单用疫苗时HBV-DNA阳性母亲的婴儿免疫失败率15%，而当HBV-DNA大于1000MEq/ml(Chiron定量法)，40%婴儿发生免疫失败，即使使用HBIG和乙肝疫苗联合免疫，免疫失败率也有25%。除母血清病毒含量和接种程序外，宫内感染还可有多方面的原因，如机体免疫功能低下、合并其他疾病、病毒变异等，目前宫内感染已成为HBV母婴传播是预防的难点。20世纪90年代初期国内开始产前阻断乙肝病毒母婴传播的研究。国内不少研究表明，孕妇分娩前3个月，每4周肌内注射HBIG 200～400 U，直至临产，婴儿出生后再进行规范的主、被动联合免疫，可明显减少乙肝病毒的母婴传播，且未发现任何不良反。国内朱氏研究治疗组宫内感染率5.7%，较对照组的14.7%明显降低。目前认为其可能机制是：(1)HBIG可与母血中的HBsAg结合，同时激活补体系统，增强体液免疫，清除乙肝病毒，降低母血中的病毒载量，防止和减少正常细胞被感染；(2)孕20周后，胎盘滋养层细胞具有主动从母体传输IgG型抗体给胎儿的功能，以妊娠后期4～6周这一转运活性最明显，孕后期多次注射HBIG可使抗一HBs经胎盘摄取，使胎儿获得被动免疫(3)孕后期应用HBIG可以调节孕妇体内Thl／Th2平衡趋向Thl占优势，而Thl类细胞因子的优势表达有利于乙肝病毒的清除。由于孕妇体内乙肝病毒高复制状态是母婴传播的最危险因素，乙肝病毒母婴传播主要发生在围生期，因此孕妇产前用药使体内乙肝病毒DNA降低到一定程度，理论上可有效地阻断乙肝病毒母婴传播。人们对拉米夫定预防HIV母婴传播的研究证明，拉米夫定对孕妇、胎儿及婴儿无明显的不良反应。van Nunen等和Zonneveld等均以小样本报道了拉米夫定能有效地阻断乙肝病毒母婴传播。我国学者对38例慢性乙肝病毒感染孕妇以拉米夫定预防乙肝病毒母婴传播的研究表明，拉米夫定可减少乙肝病毒母婴传播，并可能减少乙肝病毒感染相关的产科并发症。国内外有限的证据表明，拉米夫定在妊娠期间尤其在后期使用可减少乙肝病毒母婴传播，对胎儿是安全的。但由于研究样本数量较少，研究时间较短，尚不能得出可以使用拉米夫定用于母婴传播阻断的结论。根据替比夫定临床前研究，妊娠妇女使用替比夫定也应当是安全的，但目前尚缺乏安全性临床研究的支持证据。阿德福韦和恩替卡韦属于妊娠C级药物，不推荐使用。

3、生产方式和哺乳的影响因HBV携带母亲的血液、羊水、阴道分泌物及初乳中可有较高HBV-DNA检出率，所以生产方式及哺乳和免疫失败的关系受到家庭和社会的广泛关注。虽然剖宫产可减少婴儿接触母亲有传染性物质的机会，但有关阻断HBV母婴传播的临床观察结果并不一致。部分观察发现不同生产方式间免疫失败率差异无统计学意义。虽然大量报道在乳汁中检出HBV-DNA，但有关不同喂养方式和免疫失败关系的资料极少。考虑到剖宫产将直接增加医疗费用、延迟产妇康复、延长病人住院时间，人工喂养又可能带来一系列的其他问题，而目前并无切实证据表明剖宫产和人工喂养能减少免疫阻断失败率，因此采用主被动联合免疫时，母亲慢性HBV感染不应作为剖宫产和人工喂养的指征，尤其对于HBeAg和HBV-DNA均阴性的HBsAg携带母亲而言。虽然人类在乙肝病毒母婴传播方面取得了不少进展，但仍存在着许多需要研究和解决的问题，我们相信随着科学的进步和研究的不断深入，这些问题必将得到解决，乙肝病毒的感染率必将得到进一步有效的控制。