资讯翻译APC与结肠癌

字数统计：1790

结肠腺瘤样息肉基因与结肠癌：基因位置导致疾病

至少对研究它们的科学家来说，蛋白质像人类一样是复杂的和神秘的，发现结肠腺瘤样息肉基因二十年来，一些研究者仍然对这个独特蛋白质的分泌情况感到困惑，他们深切知道在大约80%的病例，肠腺瘤样息肉基因是防止发生结肠癌的关键因子，结肠腺瘤样息肉基因发生突变，要么是偶发的，要么是通过生殖细胞遗传的。

到目前为止，癌症生物学的共同领导者，博士Kristi Neufeld，花去她职业生涯的大部分时间去追踪结肠腺瘤样息肉基因，发表了较多关于结肠腺瘤样息肉基因研究发现的文章。她和她的实验团队发现特定结肠腺瘤样息肉基因的功能好像依赖它们所处的部位－此蛋白质正常情况下往返穿梭于细胞的控制中心（也被称为细胞核）和它的周围的胶状物质（像细胞质一样）之间。Neufeld提示：结肠腺瘤样息肉基因到达细胞核可能对肠道干细胞分化成其它有特殊功能的细胞类型产生较强影响。

她说：“现在还没有得到广泛认可，但是成人仍有大量的细胞生长，肠道就是一个好例子;我们平均每年要倒掉和更换70磅肠道组织，所以你可以想象这个过程要求精细的控制来预防肿瘤的形成。”

由于干细胞不断的分裂，肠道的内壁就会定期更新，这些细胞的子代具有的特定任务：例如，通过分泌粘蛋白，杯状细胞产生的粘液层作为结肠唯一的物理屏障可防止许多寄生菌。但是，Neufeld和她的团队指出，如果结肠腺瘤样息肉基因找不到到达细胞核的通路，起作用的杯状细胞的数目就会大大减少。

解释说：“我们将一个特定的去除细胞核拉链编码的结肠腺瘤样息肉突变基因植入小鼠体内，也就是说，使结肠腺瘤样息肉基因离开粘附的细胞质。”研究者研究这种在一定条件下能够诱导溃疡性结肠炎的小鼠模型，一种可以发展为结肠癌的肠炎性疾病的模型；通过观察相当多的小鼠模型的结肠肿瘤与无结肠腺瘤样息肉基因突变的同样病例作比较，他们假设有功能的细胞核结肠腺瘤样息肉基因可能以某种方式提防炎症发生和它的下游效应，包括肿瘤的发生。现在，Neufeld认为她和她的团队对这种现象如何发生可能有了线索。

她说：“我们发现杯状细胞数目显著的减少，然后我们检测了粘液中叫做Muc2的蛋白质，发现它的RNA水平大大的降低；如果由于结肠腺瘤样息肉基因无法到达细胞核导致的杯状细胞数目的减少，将会引起黏液蛋白的分泌减少，那么就有可能增加结肠对肠道内细菌和其它微生物的敏感性，那样就会促进炎症的发生。”

考虑到将来临床治疗，Neufeld进一步说，对突变基因仍然没有快速的解决办法，发展因达不到理想状态的厚粘液层而影响人们的综合替代工具或许是个办法。

结肠腺瘤样息肉基因的一个已知功能是它能细胞停止增殖：通过遏制Wnt信号通路的经典通路，这种信号通路可以用不同的方法指示细胞发育和繁殖。Neufeld和她的团队用同样的小鼠模型已经证实：结肠腺瘤样息肉在细胞核的位置对抑制Wnt和它的信号转导合作伙伴，特别是β连环蛋白（无突变结肠腺瘤样息肉基因的一个关键目标）是必须的。细胞核结肠腺瘤样息肉基因控制杯状细胞分化的作用现在高度可信，研究者正在探索其中的可能机制，他们想知道Wnt信号通路是否参与和怎样参与的调节机制。

“我们正考虑两种理论，”Neufeld说，“第一种理论是结肠腺瘤样息肉基因在细胞核上绑定β连环蛋白来防止后者在另一种重要的Wnt通路基因转录上的辅助作用；或者结肠腺瘤样基因能够使合作基因进入细胞核，基本上，别的蛋白质可以帮助抑制转录。另一种理论是如果结肠腺瘤样息肉基因在细胞核外，当肠道干细胞应当分化为特定类型细胞，例如杯状细胞，它们将会保持分裂。

结肠腺瘤样息肉基因包含2843个氨基酸，一般来说，它不是小蛋白质的的代表。“它更像一个会移动的复合物，每一部分的作用都不同，而且大部分还没有搞明白。”Neufeld说，“我认为如果这个蛋白质的唯一目标是破坏β连环蛋白，它就不需要这么大；所以，即使我们找到通过结肠腺瘤样息肉基因介导的Wnt信号通路，它也不属于我们最新的观察研究范围；杯状细胞的分化仍有可能由结肠腺瘤样息肉基因的很多组成成分的一种或多种因子控制。”

除了大量的机械性详细信息外，更大的蓝图是Neufeld和她的团队将继续探索由于结肠腺瘤样息肉基因的缺陷导致的一些结肠癌，由于细菌容易穿透对比正常肠道内粘液层薄的粘液层而引起炎症反应，这样的炎症反应易发展成结肠癌。结肠腺瘤样息肉基因起什么作用和不起什么作用的可能性，和怎样弥补与这个蛋白质缺陷相关的任何肠道故障，对科学家来说不仅仅是一个具有挑战性的谜底，而且也是获得大量丰收的成果。

结肠腺瘤样息肉基因与结肠癌：基因位置导致疾病

至少对研究它们的科学家来说，蛋白质像人类一样是复杂的和神秘的，发现结肠腺瘤样息肉基因二十年来，一些研究者仍然对这个独特蛋白质的分泌情况感到困惑，他们深切知道在大约80%的病例，肠腺瘤样息肉基因是防止发生结肠癌的关键因子，结肠腺瘤样息肉基因发生突变，要么是偶发的，要么是通过生殖细胞遗传的。

到目前为止，癌症生物学的共同领导者，博士Kristi Neufeld，花去她职业生涯的大部分时间去追踪结肠腺瘤样息肉基因，发表了较多关于结肠腺瘤样息肉基因研究发现的文章。她和她的实验团队发现特定结肠腺瘤样息肉基因的功能好像依赖它们所处的部位－此蛋白质正常情况下往返穿梭于细胞的控制中心（也被称为细胞核）和它的周围的胶状物质（像细胞质一样）之间。Neufeld提议道：结肠腺瘤样息肉基因能否到达细胞核可能对肠道干细胞分化成其它有特殊功能的细胞类型产生较强影响。

她说：“现在还没有得到广泛认可，但是成年人中仍有大量的细胞生长发生，结肠就是一个很好的例子;我们平均每年要流出和替换掉70磅肠道组织，所以你可以想象这个过程要求精致的控制才能预防肿瘤的形成。”

由于干细胞不断的分裂，肠道的内壁就会定期更新，这些细胞的子代具有的特定任务：例如，通过分泌粘蛋白，杯状细胞产生的粘液层作为结肠唯一的物理屏障可防止许多寄生菌。但是，Neufeld和她的团队注意到，如果结肠腺瘤样息肉基因找不到到达细胞核的通路，起作用的杯状细胞的数目就会大大减少。

Neufeld解释说：“我们将一个特定的去除细胞核邮政编码的结肠腺瘤样息肉突变基因植入小鼠体内，也就是说，使结肠腺瘤样息肉基因粘附在细胞质。”研究者研究这种在一定条件下能够诱导溃疡性结肠炎的小鼠模型，一种可以发展为结肠癌的肠炎性疾病的模型；通过观察相当多的小鼠模型的结肠肿瘤与无结肠腺瘤样息肉基因突变的同样病例作比较，他们假设有功能的细胞核结肠腺瘤样息肉基因可能以某种方式堤防炎症发生和它的下游效应，包括肿瘤的发生。现在，Neufeld认为她和她的团队对这种现象如何发生可能有了线索。

她说：“我们发现杯状细胞数目显著的减少，然后我们检测了粘液中叫做Muc2的蛋白质，发现它的RNA水平大大的降低；如果由于结肠腺瘤样息肉基因无法到达细胞核导致的杯状细胞数目的减少，将会引起黏液蛋白的分泌减少，那么就有可能增加结肠对肠道内细菌和其它微生物的敏感性，那样就会促进炎症的发生。”

考虑到将来临床治疗，Neufeld进一步说，对突变基因仍然没有快速的解决办法，发展因达不到理想状态的厚粘液层而影响人类的综合替代工具或许是个办法。

结肠腺瘤样息肉基因的一个已知功能是它能细胞停止增殖：通过遏制Wnt信号通路的经典通路，这种信号通路可以用不同的方法指示细胞发育和繁殖。Neufeld和她的团队用同样的小鼠模型已经证实：结肠腺瘤样息肉在细胞核的位置对抑制Wnt和它的信号转导合作伙伴，特别是β连环蛋白（无突变结肠腺瘤样息肉基因的一个关键目标）是必须的。细胞核结肠腺瘤样息肉基因控制杯状细胞分化的作用现在高度可信，研究者正在探索其中的可能机制，他们想知道Wnt信号通路是否参与和怎样参与的调节机制。

“我们正考虑两种理论，”Neufeld说，“第一种理论是结肠腺瘤样息肉基因在细胞核上绑定β连环蛋白来防止后者在另一种重要的Wnt通路基因转录上的辅助作用；或者结肠腺瘤样基因能够使合作基因进入细胞核，基本上，别的蛋白质可以帮助抑制转录。另一种理论是如果结肠腺瘤样息肉基因在细胞核外，当肠道干细胞应当分化为特定类型细胞，例如杯状细胞，它们将会保持分裂。”

结肠腺瘤样息肉基因包含2843个氨基酸，一般来说，它不是小蛋白质的的代表。“它更像一个会移动的复合物，每一部分的作用都不同，而且大部分还没有搞明白。”Neufeld说，“我认为如果这个蛋白质的唯一目标是破坏β连环蛋白，它就不需要这么大；所以，即使我们找到通过结肠腺瘤样息肉基因介导的Wnt信号通路，它也不属于我们最新的观察研究范围；杯状细胞的分化仍有可能由结肠腺瘤样息肉基因的很多组成成分的一种或多种因子控制。”

除了大量的机械性详细信息外，更大的蓝图是Neufeld和她的团队将继续探索由于结肠腺瘤样息肉基因的缺陷导致的一些结肠癌—由于细菌容易穿透对比正常肠道内粘液层薄的粘液层而引起炎症反应，这样的炎症反应易发展成结肠癌。结肠腺瘤样息肉基因起什么作用和不起什么作用的可能性，和怎样弥补与这个蛋白质缺陷相关的任何肠道疾患，对科学家来说不仅仅是一个具有挑战性的谜底，而且也是获得大量丰收的硕果。