真菌性角膜炎

1病因及发病机制

引起角膜感染的真菌种类较多，但大多数患者主要由曲霉菌属（烟曲霉菌）、镰孢菌属（茄病镰刀菌、尖孢镰刀菌）、弯孢菌属（月状弯孢霉）和念珠菌属（白色念珠菌）4大类引起，前三类属丝状真菌，丝状真菌引起的角膜感染多见于农业或户外工作人群，其工作或生活环境多潮湿，外伤（尤其是植物性外伤）是最主要的诱因，其他诱因包括长期使用激素/抗生素造成眼表免疫环境改变或菌群失调、过敏性结膜炎、配戴接触镜、角膜移植或角膜屈光手术等。念珠菌属酵母菌，此型感染多继发于巳有眼表疾病（干眼，眼睑闭合不全，病毒性角膜炎）或全身免疫力低下（糖尿病，免疫抑制）的患者。在20世纪80年代前，曲霉菌是真菌性角膜炎的首位致病菌，近20年其发病率逐渐下降，而镰孢菌的发病率逐渐上升，目前已成为我国和很多国家真菌性角膜炎的首位致病菌，但其原因可能并不是致病菌谱发生了改变，而主要是镰孢菌的培养和鉴定技术有了明显的提高。

2流行病学

此病致盲率高，多见于温热潮湿气候，在热带、亚热带地区，特别是赤道地区发病率高。在我国南方，特别在收割季节多见。随着抗生素和糖皮质激素的广泛使用及对本病的认识和诊断水平的提高，其发病率不断增高。

3临床表现

多有植物性（如树枝、甘蔗叶、稻草等）角膜外伤史或长期使用激素和抗生素病史。起病缓慢，亚急性经过，刺激症状较轻，伴视力障碍。角膜浸润灶呈白色或乳白色，致密’表面欠光泽呈牙膏样或荅垢样外观，溃疡周围有基质溶解形成的浅沟或抗原抗体反应形成的免疫环。有时在角膜感染灶旁可见“伪足”或卫星样浸润灶，角膜后可有斑块状沉着物。前房积脓呈灰白色，黏稠或呈糊状（图8-10）。此外，某些菌种引起的角膜感染有一些特殊表现：茄病镰刀菌性角膜炎进展迅速，病情严重，易向角膜深部组织浸润，数周内可弓丨起角膜穿孔，还可由于真菌在眼内尤其是虹膜后的繁殖及炎症反应弓I起恶性青光眼等严重并发症。曲霉菌性角膜炎的病情和进展速度较茄病镰刀菌者慢，药物治疗效果较好。弯孢菌角膜感染通常为局限于浅基质层的羽毛状浸润，进展缓慢，对那他霉素治疗反应较好，角膜穿孔等并发症发生率低。丝状真菌穿透力强，菌丝能穿过深层基质侵犯角膜后弹力层，甚至进入前房侵犯虹膜和眼内组织。眼内的真菌感染主要位于后房，通常局限于虹膜与晶状体之间的后房周边部，可形成顽固的真菌性虹膜炎及瞳孔膜闭，甚至继发青光眼，还可导致并发性白内障及真菌性眼内炎。因此，真菌一旦进入前房，病情将难以控制。角膜中央部浸润灶呈乳白色，致密，表面欠光泽，干燥呈牙膏样外观，前房积脓呈灰白色，黏稠呈糊状。

4诊断

根据植物性外伤的病史，结合角膜病灶的特征可以作出初步诊断。实验室检査找到真菌和菌丝可以确诊。常用的快速诊断方法有角膜刮片Gram和Giemsa染色、10%~20%氢氧化钾湿片法、乳酚棉兰（LPCB）染色、乌洛托品银染色、荧光钙白染色、PAS染色等。真菌培养可使用血琼脂培养基、巧克力培养基、马铃薯葡萄糖琼脂培养基和Sabouraud培养基，培养3~4天即可见真菌生长，应培养4~6周，培养阳性时可镜检及联合药敏试验。角膜刮片及培养均为阴性，而临床又高度怀疑者，可考虑作角膜组织活检。对于不能进行角膜活检的患者，可用带微孔的硝酸纤维膜盖在角膜溃疡表面，施加压力后，将纤维膜送检。此外，免疫荧光染色、电子显微镜检查和PCR技术也用于真菌角膜炎的诊断。角膜共焦显微镜作为非侵人性检查手段可在病变早期阶段直接发现病灶内的真菌病原体。

5治疗

局部使用抗真菌药物治疗。包括多烯类（如0.25%两性霉素B眼药水、5%那他霉素）、咪唑类（如0.5%咪康唑眼药水）或嘧啶类（如1%氟胞嘧啶眼药水）。目前，0.15%两性霉素B和5%那他霉素眼药水是抗真菌性角膜炎的一线药物。丝状真菌应首选5%那他霉素，酵母菌属则可选用0.15%两性霉素B、2%氟康唑、5%那他霉素或1%氟胞嘧啶。联合使用抗真菌药物有协同作用，可减少单一用药的药物用量，降低毒副作用。目前较为肯定的联合用药方案有氟胞嘧啶+两性霉素B或氟康唑，利福平+两性霉素B等。

抗真菌药物局部使用，开始时0.5~1小时滴用1次，增加病灶区药物浓度，晚上涂抗真菌眼膏。感染明显控制后逐渐减少使用次数。结膜下注射抗真菌药物有明显的毒性且疼痛剧烈，一般不采用。确实需要时，可结膜下注射咪康唑5~10mg或两性霉素BO.lmg。病情严重者可联合全身使用抗真菌药物，如口服氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，或静脉滴注咪康唑、氟康唑、伏立康唑等。全身使用时应特别注意抗真菌药物的毒副作用，尤其对肝功能的损害。抗真菌药物起效慢，治疗过程中需仔细观察临床体征的变化以评估疗效。治疗有效的体征包括疼痛减轻、浸润范围缩小、卫星灶消失、溃疡边缘圆钝等。即使治疗有效，使用抗真菌药物也应至少持续6周。治疗过程中注意药物的眼表毒性，如结膜充血水肿、角膜点状上皮脱落等。

近年研究表明免疫抑制剂环孢素A和他克莫司（FK506）可抑制茄病镰刀菌、尖孢镰刀菌及烟曲霉菌的生长，对白色念珠菌虽无效，但和氟康唑联合使用可增强其抗念珠菌效果。利福平是大环内酯类药物，对酵母菌和新型隐球菌感染有治疗作用。此外，动物模型中证实0.02%聚六亚甲基双胍（PHMB）可显著抑制镰刀菌的生长，氯己定也被证实有一定的抗真菌作用。

并发虹膜睫状体炎者，应使用1%阿托品眼药水或眼膏散瞳。不宜使用糖皮质激素^即使经及时药物治疗，仍有15%~27%患者病情不能控制，这可能和致病真菌对药物的敏感性、药物的渗透性、药物的毒性以及病情的严重程度有关。此时需考虑手术治疗，包括清创术、结膜瓣遮盖术和角膜移植术。早期施行病灶清创术可促进药物进人角膜基质，提高病灶中的药物浓度和清除病原体。结膜瓣遮盖术可利用结膜瓣的血供为病变区输送抗炎因子，达到杀灭真菌的目的。角膜溃疡即将或已经穿孔者，可考虑行角膜移植术。术后继续抗真菌药物治疗，以防止术后感染复发。