重症急性胰腺炎治疗的争议与共识

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）病因复杂，发展迅速，是一种特殊类型的急腹症，其治疗的争议从来没有停止过。随着对SAP发病机制研究的深入，其总体治疗方案不断完善，目前形成以微创为先导，多学科手段交织的SAP综合治疗模式，使SAP的疗效有很大提高，但对于SAP的规范化治疗仍有较大争议。本文结合国内外文献和笔者单位的临床实践对SAP治疗的争议与共识做一简要阐述。

1 SAP的学科归属

SAP从20世纪60年代后期转为外科治疗以来，其治疗方案一直有较大争议。外科治疗虽使较多患者得以救治，但其病死率仍居高不下。研究者经过不懈探索，于20世纪90年代末在个体化治疗的基础上形成综合治疗体系，使80%-90%的患者可通过非手术治疗痊愈，仅有一部分患者需手术治疗。目前，SAP多首选非手术治疗，且非手术治疗的效果越来越好，治愈率可达90%以上，故引发了关于SAP收治归属问题的讨论。内科医师擅长严重器官并发症和持久代谢障碍的治疗；外科医师担负着判断SAP患者病情变化、及时中转手术、控制病情发展等重要责任；ICU医师担负着SAP患者早期复苏、器官支持与保护等重要工作。SAP究竟应归属急诊内科、ICU、消化内科、中西医结合科、普通外科、胰腺外科中的哪一科并没有达成共识。事实上，导致SAP病情加重或死亡的直接原因并不是胰腺疾病本身，而是由其引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和MODS等系统性病变。传统医学模式都是以某单一器官为中心来设置学科，故其已不再适用于SAP的诊断和治疗。随着20世纪90年代个体化综合治疗体系的完善和发展，目前SAP的综合治疗更依赖于多学科综合治疗团队（multidisciplinary team，MDT）。相对MDT来讲，SAP的归属问题不是实质性的内容，SAP治疗的成功也不是某一学科的独家产品，SAP收治归属的决定性因素也不是学科专业而是疾病的自身需要。围绕疾病自身需要建立MDT，发挥团队优势，取长补短。故SAP学科归属问题的争议已不复存在。

2 SAP早期是否预防性应用抗生素

SAP后期死亡的主要原因是胰腺和胰腺周围坏死组织感染引起的MODS；SAP继发感染的发生率为40%-70%；SAP继发胰腺感染及感染性并发症的病死率高达50%。由此可见，感染是直接影响SAP治愈率的主要因素之一。但SAP早期预防性应用抗生素的疗效一直存在争议。20世纪70年代的随机对照试验结果显示，预防性应用抗生素并未明显降低SAP感染性并发症的发生率和病死率。但需要指出的是，当时研究应用的氨苄西林不能有效渗透入胰腺组织，致使该结论受到广泛质疑。20世纪90年代后期，Golub等对8项预防性应用抗生素治疗急性胰腺炎的随机对照试验进行了荟萃分析，其结果为预防性使用抗生素在降低病死率方面有积极作用，但这种治疗获益仅限于胰腺组织中达到有效抗菌浓度的重症患者，提示早期预防性应用抗生素能有效预防胰腺感染坏死。随后的两个荟萃分析均包括了6个高质量的随机对照试验并得出结论：研究方法的质量和预防性应用抗生素与SAP的病死率呈负相关，预防性应用抗生素与病死率、胰腺感染和手术干预没有相关性，这两个荟萃分析均不支持预防性应用抗生素治疗SAP。由于不同时期学者对疾病认识的差异以及研究方法、抗生素疗效的不同，各临床对照试验得出的结论并不一致。高质量、令人信服的随机对照试验更彰显其重要性。最近两个高质量的双盲随机对照试验结果表明，预防性应用抗生素并不能减少胰腺感染的发生、需手术治疗的比例及住院时间。目前，对SAP早期预防性应用抗生素的指征已有一定共识：（1）入院72 h内有MODS和休克表现、发展为SIRS；（2）有脓毒血症的临床表现或胰腺坏死＞ 50%；（3）合并肺炎、菌血症和泌尿系统感染；（4）胆源性胰腺炎合并急性胆囊炎或急性胆管炎。

3 胆源性胰腺炎早期是否行ERCP治疗

早期诊断并及时去除病因对胆源性胰腺炎治疗至关重要。胆源性胰腺炎多伴有胆道梗阻及继发胆道感染，早期行ERCP治疗能发现胆道梗阻的原因，对于SAP的病因诊断和后续治疗都有很大益处。但早期行ERCP联合EST或ENBD治疗SAP仍存在争议。基于共同通道学说，大量临床试验研究了早期行ERCP治疗对SAP治愈率的影响，这也是荟萃分析和指南的基础。1999年，关于ERCP治疗急性胆源性胰腺炎的第1个荟萃分析推荐所有胆源性胰腺炎均应早期行ERCP治疗；2004年，第2个荟萃分析对有无胆管炎的患者进行了明确区分，结果表明早期行ERCP治疗能减少预测重症胆源性胰腺炎的并发症；2008年，第3个荟萃分析结果表明，在伴发或不伴发胆管炎的轻或重症胆源性胰腺炎中，早期行ERCP治疗并不能降低并发症发生率和病死率。还有临床研究结果表明重症胆源性胰腺炎行ERCP和EST治疗是必要和有效的。基于这些荟萃分析和临床研究，不同国家或组织也制订了相应的指南：美国胃肠学会建议早期行ERCP治疗只适用于重症胆源性胰腺炎和胆管炎患者；日本指南建议可疑胆道梗阻和胆管炎的重症胆源性胰腺炎患者行ERCP治疗；荷兰指南建议重症胆源性胰腺炎伴有胆管炎或胆道梗阻患者应24 h内行ERCP治疗，对于无胆管炎或胆道梗阻的重症胆源性胰腺炎患者应72 h内行ERCP治疗。由此可见，大量研究结果和指南对于早期行ERCP治疗胆源性胰腺炎结论并不一致。目前，对于早期行ERCP治疗胆源性胰腺炎虽未达成共识，但国内学者更多倾向于对伴有胆管炎或胆道梗阻的患者早期行ERCP治疗。

4 SAP继发腹腔感染的干预时机

感染坏死是影响SAP患者预后的重要因素，对感染坏死的干预与治疗是提高SAP患者生存率的重要手段。对SAP继发腹腔感染的干预时机有两种不同观点：一种认为应早期手术；另一种认为应避免早期手术，尽量延迟手术至发病4周后。前者认为SAP在发病后72 h常伴有的腹内高压导致难以纠正的休克甚至发生MODS，虽未发生感染也应尽早进行手术，以减缓或终止SAP的病情发展。而后者认为早期手术胰腺坏死感染组织尚未充分液化、局限，导致手术清除不甚彻底，且会加重患者的应激反应造成二次打击，不但不能减缓SAP的发展，反而会加重病情。近年来，Buchler等报道在SAP发病28 d后手术死亡率明显下降。由此可见，延迟手术能极大地降低SAP的病死率。然而，由于SAP继发腹腔感染病情凶险、复杂多变，治疗窗可能很短暂，手术时机的延迟应该在严密的临床观察下进行，以免错过最佳外科干预时机。目前，国内外学者对SAP手术时机已有一定共识：（1）发生感染坏死的SAP患者，若生命体征稳定，应首选非手术治疗；（2）感染不是手术的绝对指征，在严密的观察下尽量延迟手术时间（4周），但也应避免错过最佳时机。

5 胆源性胰腺炎胆囊切除的时机

胆源性胰腺炎占我国胰腺炎发病总数的50%-70%，其中胆囊结石是其首要病因。胆囊结石病因的存在是胰腺炎复发的重要因素。胆囊切除在预防胆源性胰腺炎复发中有重要意义。胆囊切除的最佳时机应取决于疾病的临床表现。但由于胰腺炎病情的特殊性，不适当的手术创伤可能会加重病情，胆囊切除手术的时机也存在争议。多个指南对胆源性胰腺炎胆囊切除的时机也不一致。有学者认为入院时或2周内行胆囊切除，也有学者认为出院3～4周后再次入院行胆囊切除。Nguyen等的研究结果显示：住院期间未行胆囊切除的胆源性胰腺炎复发率达到25%-63%。主张早期行胆囊切除的学者认为复发的胆源性胰腺炎病情可能更重甚至是致命的。因此，应尽早于住院期间行胆囊切除，以避免或减少胰腺炎复发。主张延迟行胆囊切除的学者也接受胆源性胰腺炎治疗后会复发的风险。他们认为早期胆囊难于分离，可能会加重病情甚至出现更多并发症，如胆道损伤，应让患者从胰腺炎的应激中完全恢复后再行胆囊切除。针对多个指南未能就胆囊切除的时机达成一致，Bakker等重新评估了胆源性胰腺炎行胆囊切除的最佳时机。这项多中心的研究结果表明，胆源性胰腺炎患者出院平均6周行胆囊切除，其因胰腺炎复发再次住院率达13.7%，而住院期间行胆囊切除的患者复发率则较低。该研究结果更倾向于同次住院期间早期行胆囊切除。目前，国内尚缺乏有关胆囊切除时机的研究，但国内学者更多主张于住院期间SAP病情稳定且趋于康复时行胆囊切除。

6 SAP液体复苏原则

SAP早期细胞因子和炎症介质的释放，使有效循环血量锐减，血流动力学不稳定，最终导致胰腺微循环障碍甚至MODS。液体复苏在SAP早期治疗中的作用不可忽视。现阶段对于SAP急性反应期液体治疗的主要争论是开放性还是限制性液体复苏。充分的液体治疗是维持器官功能、纠正内环境紊乱、防治MODS的关键；而不充分的液体治疗可导致休克、微循环低灌注、急性肾功能衰竭等。但过度的液体治疗则加重液体潴留、心肺超负荷导致ARDS、急性心功能衰竭等。因此，其实质性的争论是对于液体复苏终点的判断。Rivers等的研究结果发现：早期目标导向治疗对于严重脓毒症和脓毒性休克患者具有重要意义，提出了早期目标导向治疗（earlygoal-directed therapy，EGDT）的概念。目前国内外尚缺乏关于SAP早期开放性和限制性液体复苏的临床研究。国内学者的共识是SAP急性反应期液体治疗应遵循EGDT的基本原则，在保证血流动力学稳定的基础上，减少液体潴留、防治胰外器官功能障碍、促使液体负平衡尽早出现。EGDT应需达到的目标：心率80-110次/min、尿量0.5 ml/（kgh）、平均动脉压65 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa）、中心静脉压8～12 mmHg、红细胞比容30%、中心静脉血氧饱和度70% 。

7 SAP的营养支持

SAP可导致快速营养消耗，约30%患者伴有营养不良，免疫功能受损致使脓毒症和MODS的风险增加而使病死率增加。我们在临床实践中也意识到了营养支持的重要性。营养支持已成为SAP支持治疗中必不可少的一部分。直到20世纪90年代中期，国内外学者均认为经口或鼻的肠内营养对胰腺炎是有害的。在胰腺炎的急性反应期主张完全肠外营养满足机体营养需求，减少胰腺外分泌从而使其得到休息，以利于缓解病情。但随着研究的深入，临床研究结果表明，在完全肠外营养阶段，肠道内会迅速发生一系列改变：肠蠕动紊乱、细菌过度繁殖、动脉血流量减少、肠道黏膜屏障通透性增加和细菌异位，导致胰周和（或）胰腺感染坏死甚至全身感染。而肠内营养能维持肠黏膜的完整性，减少炎症介质的释放和氧化应激及促进SIRS的消退。有研究结果表明，急性胰腺炎患者早期肠内营养能明显改善预后。Bakker等的多中心临床对照试验结果表明：与早期（24 h内）经口或72 h后经鼻空肠管肠内营养比较，早期经鼻空肠管肠内营养能够明显降低病死率和感染发生率。可见，早期经鼻空肠肠内营养能够避免完全肠外营养的并发症，减少胰腺感染并降低病死率。目前，关于SAP营养支持国内学者尚未达成共识，但我们认为，实施符合个体化的阶段性营养支持治疗方案更佳。

8 小结

SAP病因复杂、并发症繁多，其治疗涉及多学科、多领域。如果对疾病认识的角度不同，就会对治疗方案产生争论，故SAP的治疗方案一直处于探索和争论之中。每次争论都能一定程度上推动SAP治疗方案的改进和完善。对于SAP这样复杂疾病的治疗，需要更多的临床研究及临床实践来进一步探索，这是完全符合事物发展规律的。我们相信随着研究的深入，SAP的治疗方案会进一步完善并达成共识。