砷剂 可以根治M3型白血病

好大夫在线：今天访谈的主题是急性早幼粒细胞白血病，也就是常说的M3型白血病。在所有白血病当中，M3型白血病有什么特点？

主鸿鹄教授：根据病程，白血病可以分为急性和慢性。急性白血病又分为急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病，其中急性髓性白血病按照细胞形态分为M0到M7八类。M3型白血病，也就是急性早幼粒细胞白血病，是其中一种特殊的类型。它的发生率不是很高，大约占所有急性髓性白血病的7%。

主鸿鹄教授：诊断主要看两点，首先是临床表现，其次是实验室检查。白血病最常见的表现就是出血，很多白血病人容易牙龈出血，皮肤上也经常能见到出血点。

实验室检查方面，首先要看血常规中各种细胞的比例，也就是医生常说的血象。一般白血病病人的血液中白细胞偏高，但M3型的白细胞正常或者偏低，而且血小板很低。另外，必须有骨髓穿刺（简称骨穿）的结果。如果骨穿结果提示早幼粒细胞的比例明显升高，同时基因检查提示15、17号染色体异位，就可以诊断为M3型白血病。

好大夫在线：做骨穿会不会有危险？孩子做骨穿和大人有没有区别？

主鸿鹄教授：很多人觉得骨穿很疼，不敢做。实际上骨穿比较简单，平均5-10分钟就能做完，而且做之前会局部麻醉。一般做完骨穿需要按压5-10分钟，只要不出血病人就可以活动了。

儿童骨穿的位置跟成人稍有不同，其他方面没有明显区别。成人骨穿常选在髂前上棘或者髂后上嵴（胯部附近）。儿童的骨头比较薄，所以经常在胸骨（前胸正中，介于颈部和腹部之间竖长的骨头）穿刺。骨穿对年龄没有严格的限制，小到一岁、大到七八十岁，都可以做。

好大夫在线：白血病会不会遗传？需不需要做基因或者染色体方面的检查？

主鸿鹄教授：目前白血病的发病原因还不清楚，但可以肯定，它不是遗传性疾病。白血病也有基因方面的检查，这种检查跟遗传基因筛查是两个概念。遗传基因筛查是为了鉴别有没有遗传性疾病，而白血病检查基因是为了判断疾病的类型，不同的基因缺陷对应不同类型的白血病。

好大夫在线：提到白血病，大家都觉得是绝症。M3型白血病能根治吗？

主鸿鹄教授：M3型是非常特殊的一类急性白血病，目前它的根治率达到95%以上，并且不需要骨髓移植。这是所有白血病里，唯一不通过骨髓移植就可以完全根治的疾病。

好大夫在线：如果M3不需要骨髓移植，那主要采取什么治疗方法？

主鸿鹄教授：这种疾病的治疗经历了几个发展阶段。上世纪80年代以前，基本靠化疗为主，生存率只有30%-50%。在此之前，M3的死亡率能达到90%以上。

上世纪80年代以后，上海瑞金医院的王振义院士首次应用维甲酸治疗M3，缓解率达到90%以上，随后发现在维甲酸基础上联合化疗药可以使M3的根治率达到90%以上。现在欧洲和美国在治疗M3上，主要还在采取维甲酸加化疗，但我国又有了新的突破。

近十年，我们采取维甲酸加砷剂，通过临床观察，发现它的根治率最好可以达到95%以上。在意大利有过一个大型随机对照研究，证实维甲酸加砷剂的疗效比化疗要好。因此，这种治疗方案已经被纳入美国最权威的指南中。

主鸿鹄教授：维甲酸和砷剂不是大家认为的传统化疗药物。传统化疗药的作用机理是利用自身的毒性杀伤细胞；而维甲酸是诱导细胞分化，砷剂的作用原理是诱导细胞凋亡。也就是说，传统化疗药是借外力杀死癌细胞，但维甲酸和砷剂是诱导癌细胞加速自己的死亡。

主鸿鹄教授：90年代，我们国家开始应用静脉注射的砷剂，也就是三氧化二砷来治疗M3。当时砷剂治疗复发的M3型白血病，缓解率可以达到85%以上；后来砷剂变成一线治疗，应用于所有M3患者，治疗效果也非常好。

但砷剂要用很长时间，一般维持治疗要两三年，最长要四年，长期输液对病人生活质量的影响非常大。所以后来研究出了口服砷剂，病人在家就可以长期服用砷剂，无需住院输液，这种治疗模式比较理想。

好大夫在线：口服砷剂在适应人群、疗效、副作用和价钱跟静脉注射砷剂有什么区别？

主鸿鹄教授：口服和静脉注射砷剂在适应人群上基本相似。只是有些合并消化道出血等疾病，不能进食的病人，不能使用口服砷剂，只能静脉输液。

之前我们一直是经验性用口服砷剂，没有明确的研究表明口服砷剂能不能替代静脉注射砷剂。从2007年开始，在陈赛娟院士的支持下，由北京大学血液病研究所的黄晓军教授牵头，在全国范围内做了一项多中心临床试验。试验历时6年，最终结论证实口服砷剂和静脉注射砷剂的疗效是一样的。这个研究成果也在国际最权威的肿瘤杂志《J Clinic Oncol》上发表了。

砷剂的副作用主要与剂量有关系，口服和静脉注射没有很大的差别。但正确使用时，口服的副作用会比静脉注射的小一些。

药品的价格是由制药厂家和国家决定的。目前来看，每天口服砷剂的费用，比静脉注射要便宜1/3以上。

好大夫在线：口服砷剂以后，不需要经常住院治疗，是不是就要定期去医院复查？

主鸿鹄教授：是的，急性白血病有一定的复发率，所以一定要定期复查。一般M3型病人治疗一个月后，血象会正常，然后就进入巩固和维持期。没有特殊情况发生时，1-2周查一次血常规，3个月复查一次骨穿。如果用药期间出现副作用，要随时复查。

主鸿鹄教授：维甲酸最常见的副作用是头疼，其次是口干，另外皮肤黏膜的皲裂也比较常见。有些病人应用维甲酸3-5天后出现不明原因的发热、体重增加、胸闷、憋气，甚至合并肺炎、胸腔积液，这可能是“维甲酸综合征”，也是药物副作用之一。

砷剂最常见的副作用是胃肠道反应，病人会感到恶心、呕吐，一般比较轻。个别病人的心电图可能出现QT间期延长，它的发生率在5%-10%。还有一个常见副作用是肝肾功能损伤，有些病人的转氨酶会轻度升高，一旦发生这种情况，短暂的停药或加用保肝药就能恢复。

除了维甲酸和砷剂，其他辅助化疗药的主要副作用与一般肿瘤药的副作用没有区别。蒽环类药物（如红霉素）对心脏、肝脏有影响，可能会出现贫血、出血、感染等情况，还可能引起骨髓抑制。跟维甲酸和砷剂相比，这些化疗药物的副作用大一些。

主鸿鹄教授：的确可能致命。治疗早期应用维甲酸和砷剂可能出现“分化综合征”，它包括维甲酸综合征和砷剂引起的一系列不良反应。这种情况如果处理不及时，病人会出现呼吸衰竭，可能会致命。这是早期治疗的风险之一。

主鸿鹄教授：一旦怀疑是分化综合征，首选激素治疗，比如地塞米松，一般3-5天就会缓解。如果没有及时发现，病情比较轻的可以维持3-5天，最多一周；时间再长就可能致命了。

主鸿鹄教授：治疗的前两周或一个月内比较容易发生，当病情缓解以后，基本不会发生了。

主鸿鹄教授：这种情况比较少见，根据具体情况，可采取两种办法。一是用地塞米松，二是用一些化疗药把白细胞降下来。

主鸿鹄教授：我们会根据病人的具体情况分析，如果病人的分化综合征比较严重，可能要停掉一种或两种药，同时用地塞米松，等症状改善了再把药加回去。

主鸿鹄教授：M3本身是成人多见。如果是孩子用药的话，药量很小、疗程也短，所以对生长发育基本没有影响。

主鸿鹄教授：这方面的研究在不断发展，从目前国际和国内最新的指南来看，主要有几种模式。

一种是欧美的模式，用维甲酸加化疗，一般28天病人完全缓解，再做2-3个疗程（1个月为一疗程）的化疗来巩固治疗；之后进入1-2年的维持治疗阶段，用维甲酸或小剂量化疗药交替口服。

13年10月份美国刚更新了指南，如果白细胞少于一万，可以用维甲酸加砷剂治疗，治疗共需9个月，根治率能达到97%。

在我们国家，主要用维甲酸加砷剂，缓解后做3个疗程的化疗；之后是2年维持治疗，交替服用维甲酸和砷剂。

主鸿鹄教授：开始用维甲酸和砷剂治疗时，要一直服药，直到病情缓解。之后进入巩固期不用一直服药，每个疗程服药治疗3-7天不等，根据病人的情况决定。而维持期需要按照治疗方案定期治疗。

好大夫在线：如果病人因为某些原因不能准时开始疗程，会影响病情吗？

主鸿鹄教授：一般推迟1-2周影响不会太大。但有些病人还没有完成巩固和维持期，就放弃治疗了，这种很容易复发。

好大夫在线：网上很多网友提到治疗M3的同时，患有如阑尾炎这类需要手术的疾病，该怎么办？

主鸿鹄教授：这就要权衡利弊。如果需要手术的疾病很重或者很急，不手术不行，比如阑尾炎穿孔导致腹膜炎，那就要优先手术。但即使要手术，药也不能停，血液科医生要根据病人每天的血象随时调整药量。

如果白血病很严重，已经影响到病人的生命，就要优先治疗白血病。我们曾经遇到过一个病例，病人出现黄体破裂，导致大出血，腹腔内有近2000毫升血液，几乎要休克了。如果这时候手术止血，由于病人的凝血功能很差，很有可能下不了手术台。所以当时我们给病人快速、大量输血小板，尽量改善凝血功能，同时应用维甲酸和砷剂。48小时内病人的情况就得到了改善，性命也保住了。

好大夫在线：M3病人的免疫力是不是比较差？平时到公共场所需要戴口罩吗？

主鸿鹄教授：由于体内大量的早幼粒细胞，正常细胞减少，所以病人的抵抗力明显下降。一般刚开始治疗时，戴口罩的确能减少外源感染。一旦病情缓解以后，病人的血象正常了，就不用戴口罩了。

主鸿鹄教授：是的。M3治疗中很关键的一点就是要定期监测，监测的内容包括血象和骨穿结果，还可以定期复查肝肾功、心电图等这些常规检查，尤其用砷剂时要监测肝肾功。

其中最重要的是骨穿，骨穿决定了有没有复发的可能。如果能早期观察到血象和骨髓象的变化，尤其是通过骨髓看基因的变化，可以抢先治疗，降低复发风险。

一般进入到维持期后，最好每个月查一次血常规，3个月做一次骨穿，2年以后可以半年查一次，4年以后还没有复发就可以不查了。

主鸿鹄教授：基因检查最好用骨髓标本来做，抽血检查基因的敏感度会下降。目前不是每家医院都能做这种检查，一般大型三甲医院或者专门的血液研究所才能做，现在也有些商业机构可以做基因检查。

主鸿鹄教授：在国内，病人一旦复发，还是首选维甲酸和砷剂，其中90%可以再缓解。

在国外，一般还是首选维甲酸和化疗药。但如果病人首次治疗时没有用砷剂，复发后选用砷剂，缓解率能达到85%以上。

主鸿鹄教授：是的，一般复发1-2次还比较好控制。超过3次以后，病人对药物的敏感性下降，治疗难度明显增加。这种病人的恶性程度比较高，非骨髓移植已经失效了，需要骨髓移植，比如自体造血干细胞移植或者异基因造血干细胞移植。

这样的病人最后很可能因为复发得不到控制而致命，有些才三四十或者四五十岁就失去生命。但这种情况比较少见，在我们中心的发生率大概在2-3%。

好大夫在线：最后请您介绍一下，我们国家在治疗M3方面有哪些优势？

主鸿鹄教授：国际上在治疗M3方面的几个里程碑，都是中国人创造的。第一个里程碑是1985年，王振义院士首先将维甲酸应用于临床，使M3的早期死亡率从90%降到10%。第二个是砷剂的使用，使白血病根治率从80%上升到90%以上。第三个是维甲酸和砷剂的联合应用，使M3的根治率达到95%。所以说，我们国家在M3的治疗方面是处于国际领先地位的。

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