慢性淋巴细胞性白血病的治疗

治疗主要针对进展期的患者及合并骨髓衰竭的患者（Rai分期Ⅲ或Ⅳ期，Binet分期C），因为这部分病人仅应用支持治疗，总体生存期仅为1－2年。相反，据目前已有的资料分析，对于早期阶段的病人（Rai分期0－Ⅱ期，Binet分期A或B）进行积极治疗并不能延长患者的生存期。因此，除了临床试验以外，对于非进展期的患者，只有在患者出现以下症状中的一种时才进行治疗：严重的B组症状（六个月内体重下降10%或以上，发热大于38℃，盗汗）；排除其它疾病引起的极度疲劳感；重度肝、脾或淋巴结肿大引起的压迫症状；淋巴结倍增时间小于6个月；或合并自身免疫性贫血或血小板减少而对糖皮质激素无反应。

近来，由于新的预后指标的出现，使得传统治疗策略的选择受到挑战，它们包括：染色体异常，如11q-或17 q-，IgH基因重排阳性，ZAP70或CD38过表达，血清中胸苷激酶及β2-微球蛋白（β2-MG）高水平都是疾病预后不好的因素。有推断对于非进展期无症状的CLL，具有以上不利因素能从早期一线治疗中受益。目前相关临床试验在做此项研究，但最终结果还不得而知。因此除临床试验以外，对于那些不具备疾病进展的临床表现但仅有以上不良指标的患者仍然不主张给予治疗。

19世纪80年代末之前，苯丁酸氮芥使用广泛，单用或者与强的松联合应用。口服耐受性好，不良反应少。连续用药的常用剂量为2－4mg/d, 若能耐受，可逐渐加量至6－8mg/d，出现疗效后维持，并逐渐减量；也可采用间断疗法，总剂量0.4-0.7mg/kg，每2－4周给药1－4天，两种用药方法疗效类似，后一种骨髓毒性极少。苯丁酸氮芥单药治疗的总体反应率37%-72%，但完全缓解率仅有0%-7%，复发常早于核苷类似物治疗患者。

尽管苯丁酸氮芥已经不再是年轻及体质好的病人的选择，但目前可参考的临床试验结果提示苯丁酸氮芥仍然是年老病人及体质差病人的首选。尽管苯丁酸氮芥治疗65岁以上慢淋病人不能达到完全缓解，但无病进展及总体生存率都与核苷类似物治疗者类似。

阿仑单抗是一种与CLL细胞表面的CD52蛋白相结合从而诱导细胞凋亡。与利妥昔单抗相比，阿仑单抗单用就可以有明显的抗白血病作用。使用方法有采用30mg静脉注射，每周三次，共12周；为了减少静脉应用导致的发热、皮疹等副反应，可采用30mg 皮下注射，每周三次，至少6周。最近一项三期临床试验数据显示应用阿仑单抗治疗初治慢淋，与传统的烷化剂相比，可以有效提高反应率（83%总体反应率，24%完全反应率）、无进展生存期以及更改治疗方案的周期（23个月）。

需要特别指出的是，对于P53基因突变或缺失的慢淋患者应用阿仑单抗显得尤为重要，因为这部分患者往往对单独化疗及联合化疗（包括FCR）无效。到目前为主，阿仑单抗是唯一的能够克服P53基因介导的对化疗药物耐药性的药物，虽然目前还没有足够依据推荐阿仑单抗应用于P53基因缺失或突变的患者，但是遇到这样的病人仍然推荐入组相关的临床试验。

阿仑单抗还被应用于一线治疗后的巩固治疗，如F或FC治疗后的患者。事实表明应用阿仑单抗巩固治疗的患者无进展生存期长于那些单纯观察的患者。但由于治疗后持续的T细胞抑制，从而导致危及生命的重症感染的出现，使得上述的优势并不明显。将来的方向则是进一步探索阿仑单抗的作用以及用于巩固治疗的方案。

一般在患者出现以下疾病进展的临床表现时才进行挽救治疗，它们包括严重的 B组症状（六个月内体重下降10%或以上，发热大于38℃，盗汗）；排除其它疾病引起的极度疲劳感；重度肝、脾或淋巴结肿大引起的压迫症状；淋巴结倍增时间小于6个月；或合并自身免疫性贫血或血小板减少而对糖皮质激素无反应。

微小残留病灶（MRD），可以通过流式细胞术或PCR的方法监测，可以还未出现临床表现之前对疾病进展有提示作用，因此目前提倡监测MRD以早期发现疾病进展，但仍在试验阶段，需要进一步的随机化的临床试验。但在临床试验以外，目前挽救治疗的指征仍以上述指标为标准。

目前复发CLL的挽救治疗方案尚未标准化。对于晚期复发的病人（传统的单药化疗有效期大于一年或现代免疫化疗方案有效持续2年以上的病人）可以采用一线治疗方案。

对于缓解期短的病人，需要更改治疗方案。对于之前已经使用过核苷类似物或免疫化学治疗的病人，单用苯丁酸氮芥治疗收效甚微。苯达莫司汀单药或与其它药物联合应用对部分复发或难治的CLL病人有效。蒽环类药物表阿霉素及与氟达拉滨（EF方案）联合应用对复发的CLL有较好的效果，但与FC联合化疗相比较没有优越性。抑制细胞生长的药物（氟达拉滨、氟达拉滨联合环磷酰胺，喷司他汀，苯达莫司汀）都被与利妥昔单抗或阿仑单抗联合应用（FA，CFAR，FCR，PCR，BR）治疗复发的CLL患者。自体或异基因造血干细胞移植也应用于复发或难治的CLL患者。

在芬兰五个中心1995－2005十年间72个患者统计结果显示：平均年龄57（38－69岁），移植距离诊断的时间平均为32个月（6－181个月），移植之前平均用过一种治疗。最多用的预处理方案是TBI+环磷酰胺（38 占53%），没有早期治疗相关死亡，在随防28个月左右，37%的病人出现疾病复发或进展。无进展生存期及总体生存期分别为48个月及95个月。

一项来自医学研究同盟（MRC）的研究吸纳了初治的慢淋病人，115个患者中65个在经过氟达拉滨治疗后进行了自体干细胞移植，仅有一名患者死于移植早期的并发症，移植后完全缓解率74%（48/65），5年总体生存率77.5%，5年无进展生存率51.5%。对其中20个能够进行分析的患者数据进行分析，16个在移植后6个月内达到完全分子生物学缓解。值得注意的是，在5/65（8%）的患者在移植后继发急性髓细胞白血病或MDS。

尽管移植早期相关死亡率是低的，但相对于其它病疾而言，CLL患者容易并发感染。是由于慢淋本身相关的免疫缺陷还是继发于移植后的免疫抑制还不得而知。自体干细胞采集的时机还需要进一步研究，但是在采集细胞时至少要与氟达拉滨间隔3个月以上。

自体移植后复发仍是目前的主要问题，目前流式细胞术及PCR被应用于监测疾病复发。在三分之二的病人能够达到分子学缓解，但不能永久，因此分子学监测可以早期发现疾病进展。

理论上，移植物内的肿瘤细胞可能会增加疾病复发的危险。许多研究中心都希望通过移植物的净化来提高疗效。一种方法采用B细胞的单抗清除肿瘤细胞，另一种方法采用CD34单抗筛选干细胞。但是两种效果不佳，而且导致干细胞丢失，可以在预处理方案中加入阿仑单抗或者美罗华单抗进行体内净化。目前在德国慢淋研究组正在采用高剂量阿仑单抗进行相关临床试验。在该研究中16个患者采用了阿仑单抗的治疗，平均剂量103mg。应用之初会出现皮肤充血需要进一步分析。12个病人（87%）在自体移植术后43到601天出现皮肤充血,其中7个患者符合GVHD诊断，而在TBI/环磷酰胺组没有这种情况发生。自体移植GVHD是一种自身免疫反应，由于自身效应T细胞识别自身组织相容性Ⅱ型抗原所介导的，通常是自限性的。所有的病人需要免疫抑制治疗，平均周期是517天，这个试验由于感染等非复发并发症导致的高死亡率被中断。采用阿仑单抗联合其它的免疫抑制剂可以有效预防异基因移植的GVHD，因此推断过度的免疫抑制方案，清除调节性CD4及CD8 T细胞及自然杀伤细胞，会导致自身免疫性疾病的发生。在采用阿仑单抗/TBI/环磷酰胺预处理的病人在移植后一年里会存在严重的CD8淋巴细胞减少。因此建议在以后的治疗中应用阿仑单抗进行体内净化的病人，应采用免疫抑制小的预处理方案如BEAM，尽量避免使用TBI。

对34个氟达拉滨治疗有反应的患者进行阿仑单抗标准剂量治疗（10mg 皮下注射，每周三次，持续六周），完全缓解率由35%上升至79.5%，56%达到残留病灶清除。92%的病人成功进行了干细胞采集。18个病人进行了自体移植，17个在移植后14.5个月中位随访时处于完全缓解状态。

减低预处理的剂量主要是减少清髓性方案带来的高死亡率，同时发挥异基因移植的GVL效应。研究的结果证实,RIC方案的确可以降低死亡率，扩大移植的年龄范围，并且受益于GVL效应。在这些研究中的患者往往是经过多次治疗并且耐药的病人，尽管如此，移植后还是获得了较高的CR率。目前正在探索移植前后免疫抑制药物的应用，以达到供体细胞完全嵌合的状态。虽然减低剂量预处理方案在早期的致病率及致死率都明显下降，但长期的疗效还需进一步观察。

对73名进行减低剂量预处理方案移植的患者与欧州骨髓移植登记处登记的82名在同时期进行清髓性移植的患者进行比较，RIC方案移植的患者治疗相关死亡率明显下降，但是复发率增加。两组的总体生存率及无病生存率无统计学差异。

在Fred Hutchinson 癌症中心对64名慢淋患者进行了同胞（44名）及无关（20）供体异基因移植，采用减低剂量预处理方案。结果显示，中位年龄 56岁（44－69岁），绝大多数患者是氟达拉滨耐药的，100天治疗相关死亡率是11%，2年治疗相关死亡率22%，主要是由于GVHD。在中位24个月随访时，39名患者存活，25名患者处于CR状态。两年的总体生存率60%，无病存活率52%。虽然无关供体移植患者并发症更多一些，但是由于GVL效应的存在，具有更高的CR率及低复发率。最近的结果显示，5年无疾病进展率39%，总体生存率50%。

在预处理方案中加入阿仑单抗可以减少GVHD的发生，从而减少TRM。但是，随之而来的是移植后造血重建缓慢，感染风险增加，减低GVL效应。可以通过早期供体淋巴细胞输注来弥补这一不足。在英国骨髓移植中心进行的一项研究中，采用阿仑单抗联合氟达拉滨及马法兰作为预处理方案，在该研究中包含了41例患者，其中同胞全相合移植24例，无关供体移植（4例不全相合）17例，100%化疗敏感的患者，86%化疗耐药的患者达到完全缓解或部分缓解。2年TRM率26%，OS 51%，复发率29%。17例（41%）的患者中出现急性GVHD，13例（33%）患者中出现慢性GVHD。治疗相关死亡主要是由于真菌及病毒感染。在该研究中发现，对于氟达拉滨耐药组的患者预后不良，2年的总体生存率仅为31%。

EBMT制订了慢淋异基因移植的适应症。指南中指出有依据显示异基因干细胞移植治疗慢淋是有效的，特别是针对那些高危的患者。具体有哪些高危因素仍然不是完全明了，但是P53基因缺失或突变的患者在首次缓解后应该首选移植。目前正在对IgVH状态及细胞遗传学异常在疾病预后中的地位进行评价，以明确是否能够通过在首次缓解状态下进行移植受益。EBMT工作组达成共识，对于不能达到CR或者在核苷类似物治疗后12个月内出现进展的年轻患者，以及经过含有核苷类似物方案的联合化疗或者自体移植术治疗有效的患者，但是在24个月内复发，都是异基因移植的适应症。

对于复发的慢淋病人应该尽可能入组临床试验。而方案的选择要考虑以下几个因素：以往治疗方案的类型及次数，基因风险，年龄，身体一般状况等。应用FC标准治疗方案后早期复发的病人可以采用免疫化学治疗（如FCR,BR,FA,FCA）或者单独使用阿仑单抗。对于难治的慢淋患者（对一线治疗无反应）或者具有P53基因突变或缺失的复发慢淋患者可以考虑含有阿仑单抗的挽救治疗方案。对于年轻和一般况状较好的难治复发的病人，具有高危因素的患者，以及P53基因缺失或突变的患者接下来的治疗要考虑异基因移植。特别是对于P53基因缺失或突变的患者，到目前为止还没有一种移植以外的治疗方案能达到持续缓解。对于苯丁酸氮芥治疗后复发的老年患者可以采用减低剂量的氟达拉滨或FC方案，苯达莫司汀或者CHOP方案。也可以考虑单抗或新药治疗如雷尼度胺。

近年来，慢淋的一线及挽救治疗有了巨大的进步，，而且在不久的将来会进一步改观。比如，现今的Ⅲ期临床试验提示免疫化学治疗比目前标准的一线治疗更具有优越性。对于高危患者及一般状况较差患者的标准一线治疗方案还有待完善。对于自体移植在慢淋治疗中的作用仍然不明确，在常规治疗中指南中亦未列出。临床试验显示自体移植并不能改变高危患者的不良预后，这部分患者要考虑异基因移植。清髓性的预处理方案在自体移植中未显示出任何优势，因此，目前主要研究焦点都在异基因移植的非清髓性预处理方案上。尽管初期的结果令人鼓舞，但是由于观察期还很短，RIC进行的异基因移植是否能使CLL病人长期生存还不得而知。对于慢淋病人的治疗，要充分权衡患者选择移植治疗方案是否能带来最大的获益，而不是单纯的治疗风险的提高。目前仍在研制针对慢淋的新药。最新的研究结果是令人鼓舞的，雷尼度胺，单克隆抗体或者基因治疗都有望成为治疗慢淋的新方法。