抗肝纤维化

肝纤维化为诸多慢性肝病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化，是影响慢性肝病预后的重要环节；在尚无有效方法根治原发疾病(如我国最常见的慢性乙型肝炎)的情况下，减缓或阻止肝纤维化进程是相当重要的治疗对策，而发扬祖国医学的上风则大有可为。

一、肝纤维化发生发展的机理与治疗研究概况

肝纤维化是肝脏对损伤所表现出的愈合反应，慢性、持续性肝损伤是肝纤维化形成的条件。肝纤维化的部位与病理过程因病因而异，与纤维化形成的相关细胞种类也不尽相同。

迄今有关肝纤维化发生、发展机理的研究以为，肝窦壁细胞间相互作用是影响肝纤维化转回的主要因素。①活化的肝星状细胞(hepatic stellate cell, hsc)是增生的细胞外基质(ecm)的主要来源，hsc的激活是肝纤维化发生、发展的关键环节。②hsc活化受多种细胞因子的网络调节，血小板衍生生长 因子(gbwgf)、粘附性成纤维细胞生长因子(bfgf)及肝细胞生长因子(hgf)等促hsc增殖，而转化生长因子(tgf)b1在促hsc活化及 ecm天生的同时，抑制间质型胶原酶(mmp1)、促进金属蛋白酶组织抑制因子(timp)１及明胶酶(mmp2、mmp9)的表达，加速ecm的沉积。 ③肝血窦的毛细血管化(sinusiod capillarization)是肝纤维化过程中肝功能恶化及门静脉高压症形成的病理基础之一，其细胞学基础是肝星状细胞、枯否细胞的活化与肝窦内皮细 胞的增生，活化的枯否细胞、巨噬细胞、尤其是再生肝细胞天生的血管内皮细胞生长因子(vegf)为血窦内皮细胞增生、甚至肝硬化时血管改建的重要因素。

近年来，抗肝纤维化的治疗有较大进展，如多聚不饱和卵磷脂和前列腺素已在临床评价中；g干扰素试用于慢性肝病的治疗可抑制纤维化的进程。a干扰素治 疗慢性丙型肝炎三年随访表明，临床显效、有效及无效病例与其血清ⅲ型前胶原端肽(type-ⅲ-procollagen-n-peptide, p-ⅲ-p)、7s胶原含量下降成正比；显效病例的肝纤维化改善率达70%，有效及无效病例基本无变化，对照病例不但未见改善，且有40%的病例恶化。显 示有效的病因治疗可以在一定程度上抑制肝纤维化的进展，促使肝组织纤维化的逆转。目前以为，肝脏慢性损伤过程中ecm累积所形成的肝纤维化是可逆的，而肝 硬化则是难以逆转的。但值得留意的是，血色病、空－结肠吻合术引起肝硬化以及家族性肝内胆汁淤积、继发性胆汁性肝硬化在往除病因或手术纠正后可使肝硬化逆 转；酒精性肝硬化在长达十年之久的戒酒后，肝脏可恢复到接近正常。连续服用抗癌剂uft四年而出现腹水、食道静脉曲张的肝纤维化患者在终止给药后腹水迅速 消失，血清p-ⅲ-p、7s胶原与透明质酸(hyaluronic acid, ha)含量明显下降，icg排泄试验及食道静脉曲张均明显改善。提示某肝硬化也存在逆转的可能性。

自20世纪70年代中期开始，根据中医理论及临床经验，开展中医药防治肝硬化及抗肝纤维化治疗研究，迄今的研究表明，中医药抗肝纤维化治疗中具有明显的上风。

1. 强肝软坚汤(韩经寰等，1979)：益气健脾利湿、养阴活血散结。由黄芪、白术、茯苓、生地、白芍、丹参、当回、郁金、丹皮、栀子、鳖甲、茵陈等组成。采 用四氯化碳腹腔注射制备大鼠肝硬化模型，以自体肝活检的方法进行了三年的实验研究。经长时间治疗后，肝硬化固有的形态学特征已消失。而对照组动物在停止注 射四氯化碳一年后虽有一定程度的恢复，但以后又有恶化倾向，直至二年半后仍呈现肝硬化的病理特征。

2. 复方861(又称复方丹参合剂；王宝恩，等)：由黄芪、丹参，鸡血藤等10味药物组成。临床治疗慢性乙型肝炎伴肝纤维化患者，坚持服药半年以上的49例患 者治疗后症状改善率67%，血清p-ⅲ-p及层粘蛋白含量较治疗前明显下降；alt活性的复常率达73%，有33%的患者门静脉管径缩小，脾肿大的回缩率 为52%。用该方制成的冲剂治疗慢性乙型肝炎，每次１袋(含生药8g)，一日３次，连用６个月。12例于治疗前后作二次肝活检，肝组织学炎症计分由治疗前 的18.252.07降至治疗后8.52.7，纤维化计分由10.09.92下降至2.982.07；而对照组治疗前后无改变。治疗前肝组织炎症 区域有较多a-sma阳染的肌成纤维细胞，治疗后明显减少。

3. 桃仁提取物合人工虫草菌丝(王玉润，刘平，刘成，等)：我们于1985年临床应用该方法治疗21例血吸虫病肝纤维化患者，并以相同条件的21例患者进行双 盲法对照。结果患者经６个月治疗后，肿大的肝脾体积及扩张的门静脉管径均明显缩小，血清白蛋白含量及白/球蛋白比值上升，肝大体外观纤维化程度明显减轻， 有一例已接近正常，而对照组无明显改变。治疗组治疗后肝组织胶原酶活性、血清p-ⅲ-p含量及尿羟脯氨酸排泄量均明显上升。进一步用此方法治疗肝炎后肝硬 化。可明显进步患者血清白蛋白含量，使扩张的门静脉管径及肿大的脾脏明显缩小。增高的血清mao活性、血清p-ⅲ-p及羟脯氨酸含量明显下降，尿羟脯氨酸 排泄量增加。５例患者于治疗前后腹腔镜下肝大体及活检肝组织的对照观察，治疗后有３例肝脏硬度减轻，光彩转红，肝表面纤维组织减少。光镜下有４例纤维隔减 少，扩张的肝窦转为正常，治疗前在肝细胞间隙内有较多的胶原纤维，而治疗后仅在毛细胆管中见到。治疗后在狄氏间隙见到含有较多的脂滴的肝星状细胞，而其周 围未见到胶原纤维。

4. 扶正化瘀319方(刘平，刘成，等)：益精养肝、活血化瘀。由虫草菌丝、松黄、丹参及桃仁等６味药物组成。临床应用该方(胶囊制剂，每粒0.3克；逐日３ 次，每次５粒)治疗肝炎后肝硬化患者40例，以条件大体一致、接受一般常规治疗的40例患者作为对照，疗程为三个月。319方有良好的治疗效果。①进步患 者血清白蛋白含量，降低血清g-球蛋白含量。②调整患者血浆氨基酸谱的异常；③明显降低患者增高的血清lm和ha含量。④对患者免疫性能的异常状态具有良 好的调整作用，进步四周血中cd+3、cd+4、cd+4/cd+8比值，nk细胞活性及补体c3含量，降低血清igg及igm含量。调节内分泌激素的异 常变化。该方能明显地改善慢性乙型肝炎患者的临床症状，有效地降低血清alt活性及总胆红质含量，明显进步血清白蛋白含量及白/球蛋白比值。患者治疗前的 血清mao活性，金属蛋白酶组织抑制因子-1(timp)、p-ⅲ-p、ⅳ型胶原、ha及lm含量均明显增高。治疗后观察组这些异常变化均明显下降。有 12例接受319方治疗的患者于治疗前后进行了二次肝活检，与治疗前相比，12例中炎症活动指数治疗后有５例明显减轻，５例无明显改变，２例有所加重；纤 维化分期有７例明显减轻(较治疗前降低３级的１例，２级４例，１级２例)，４例无明显变化，仅１例加重。表明该方对慢性乙型肝炎、尤其在抗肝纤维化方面具 有良好的治疗效果。

5. 大黄虫庶虫丸：活血化瘀，养阴润燥。适用于血瘀症明显的病人。每次4.5g，一日三次。可以明显降低慢性肝炎肝纤维化患者的血清ha及lm含量，尤其在降低血清timp1含量方面有明显的上风。

6. 丹参：50年代末就有丹参治疗晚期血吸虫病肝硬化及脾肿大的报告(吴益生，等. 中华医学杂志，1958.)。近年来已较广泛用于早期肝炎后肝硬化的治疗。临床上用丹参注射液治疗慢性乙型肝炎伴早期肝硬化(余亚新，等. 1992.)，治疗前后５例活检肝组织的观察结果表明，药物能有效地改善纤维化的病理改变，纤维化分期由治疗前的4期降至治疗后的２期。运用超声多普勒动 态观察肝炎后肝硬化患者接受丹参注射液静滴前后肝脏门静脉血流变化的结果表明，药物能有效地进步门静脉血流量。其中水溶性成分丹参酸甲具有很强的抗氧化活 性，可明显抑制ccl4致大鼠肝纤维化的形成，但对二甲基亚硝胺(dmn)大鼠肝纤维化明显逆转效果，而丹参酸乙不但能抑制ccl4大鼠肝纤维化的形成， 也可逆转dmn大鼠肝纤维化。

7. 汉防己：行水、泻下焦湿热。主治水肿肿胀。汉防己甲素(tetrandrine, tet.)为钙通道的阻滞剂，具有解热镇痛、降压、抗菌、抗癌等药理作用。临床上用此治疗肝炎后肝硬化，发现可明显降低门静脉压力，每次50mg，一日三 次。用药一周后，门静脉、脾静脉及肠系膜上静脉的血流量明显下降，一月后下降更为明显，三个月后开始稳定。食道静脉曲张压力一个月后下降了 11.2cmh2o(32%)，心得安对照组下降3.3cm h2o(9.3%)。对体外门静脉主干狭窄法造成的幼猪急性门静脉高压模型，tet能迅速降低门静脉高压。对四氯化碳大鼠肝纤维化，可明显减轻肝细胞变 性、坏死。炎症细胞浸润及纤维化沉积的程度。

8. 虫草菌丝：虫草菌丝可明显进步肝炎后肝硬化患者的血清白蛋白含量(刘成，等. 1985)。可明显进步肝组织胶原酶活性，促进家兔血吸虫病肝纤维化的逆转，对ccl4大鼠肝纤维化具有良好的预防、抑制作用(刘平，等. 1986；1991)；对人白蛋白免疫损伤性大鼠肝纤维化具有一定的预防和治疗作用，减轻肝组织内炎性细胞浸润和肝实质细胞，抑制纤维结缔组织、ⅰ、 ⅲ型胶原在肝内的沉积，促进胶原的降解与重吸收(王宝恩，等. 1994)。虫草多糖能明显减轻免疫损伤性大鼠肝纤维化。