成骨不全病

本病病因不明，为先天性发育障碍。男、女发病相等。可分为先天型及迟发型两种。先天型指在子宫内起病，又可以再分为胎儿型及婴儿型。病情严重，大多为死亡，或产后短期内死亡。是常染色体隐性遗传，迟发型者病情较轻，又可分为儿童型及成人型。大多数病人可以长期存活，是常染色体显性遗传。15%以上的病人有家族史。

本病呈常染色体显性或隐性遗传方式，可为散发病例。蓝巩膜的传递为 100 %，听力丧失依年龄而异。散发病例多因新突变所引起，常与父母高龄有关。

成骨不全病的发生主要是由于组成 I 型胶原的 α 1 或α 2 前胶原( Pro- α 1 或 Pro- α 2 )链的基因(即 COL1A1 和 COL1A2 )的突变，导致 I 型胶原合成障碍，结缔组织中胶原量尤其是 I 型胶原含量下降，胶原是骨骼、皮肤、巩膜及牙本质等组织的主要胶原成分，因而这些部位的病变更明显[1]。

主要表现在构成全身皮肤、肌腱、骨骼、软骨以及其他结缔组织的主要成分胶原蛋白发育不良。有作者报道，病人的胶原组织中脯氨酸的成分过多，当病人口服脯氨酸后，血内脯氨酸的高峰较正常小儿低。

在骨骼方面主要是成骨细胞生成减少或活力减低，不能产生碱性磷酸酶，或者两种情况均兼而有之。以致骨膜下成骨和软骨内成骨受到障碍，不能正常成骨。组织学的改变是松质骨和皮质骨内的骨小梁变得细小，并钙化不全，其间尚可见成群的软骨细胞，软骨样组织和钙化不全的骨样组织。而骨的钙盐沉积进行正常。上述的病理变化造成骨质脆弱和骨质软化。

一般并不困难。有时要与严重的佝偻病相区别。佝偻病表现为骨骺软骨增宽、模糊、干骺端到钙化软骨区不规则，分界不清。干骺端本身呈杯状增宽。此外，其它骨骼的稀疏情况不及成骨不全症者明显。临床上尚应与软骨发育不全，先天性肌弛缓，甲状腺功能减退及甲旁亢等区别，一般说来并不困难。

关于成骨不全，目前有许多分类方法：根据第1次发生骨折的时间早晚，分为先天型及迟发型;根据病情轻重分为3型;Sillence于1979年根据遗传方式和临床表现将其分成4种类型，这一分类目前应用最为广泛。

1.根据病情轻重分型

(1)胎儿型：病情严重，常见颅骨骨化不全，胎儿期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。

(2)婴儿型：较少见，出生后可有骨折，以后较轻微的外伤，甚至无外伤都可造成多发性骨折，女性患者多于男性，蓝色巩膜及韧带松弛多见。

(3)少年型(迟发型)：病情最轻，出生时可以没有骨折，儿童期容易发生骨折，到青春期后有自动改善的趋势，20岁前后可因耳硬化造成耳聋。

2.根据遗传方式及临床表现(Sillence)分型

Ⅰ型：常染色体显性遗传，临床特点是骨质脆弱，生后骨折，蓝巩膜。其中又以牙齿正常为A型，成牙不全为B型。

Ⅱ型：常染色体隐性遗传，可在围生期死亡，存活者表现为深蓝色巩膜、股骨畸形和串珠肋。

Ⅲ型：常染色体隐性遗传，出生时有骨折，因多次骨折骨骼畸形进行性加重，巩膜和听力正常。

Ⅳ型：常染色体显性遗传，巩膜和听力正常，仅表现为骨质脆弱。[2]

本病以骨骼发育不良，骨质疏松，脆性增加及畸形，蓝色巩膜及听力丧失为特征，但临床差异很大，重者出现胎儿宫内多发骨折及死亡，轻者至学龄期才有症状，并可存活至高龄。广泛采用的临床分类方法是 Sillence 的四型分类法。Sillence等(1979)从遗传发生学角度将成骨不全分为四型，此种分型方法已得到学术界的认同。1型为常染色体显性遗传，蓝巩膜，只表现轻度骨畸形;2型相当于过去的先天型;3型为严重型，很多病例呈现宫内发育延迟，初生后即出现骨折，临床上出现严重的骨关节畸形，婴儿期表现蓝巩膜，儿童期以后则不显著，这一类型病人一般可以存活到成年;4型为常染色体显性遗传，但无蓝巩膜，中度骨关节畸形，虽无宫内发育延迟，一般发育速度慢，身材矮小。反复骨折是成骨不全的特征，以横断骨折、螺旋形骨折最常见，约15%的骨折发生在干骺端。骨折后可以有大量骨痂增生，多数可以愈合，但往往残留畸形。文献中有因4根长骨骨折后大量骨痴增生，导致高排出性心力衰竭及大量骨痴增生引起间隔综合征的报道。骨折不愈合易发生于进行性畸形加重反复骨折的部位，3型多于4型。局部可呈现萎缩或增殖改变。

4岁时，70%的I型成骨不全患儿可以独立步行，1/3的4型患儿可以走或爬，而3型患儿此时还不能独立坐稳。10岁时，80%的3型患儿可独立坐稳，20%的患儿可 扶拐短距离行走。 50%1型与4型患儿牙齿形成缺陷，80%以上的3型患儿牙齿形成不全。并发先天性心脏畸形在3型也并非罕见。个别病例因耳硬化症造成听力障碍。近来文献中还有合并肾结石、肾乳头钙化及糖尿病的报道。

(一)骨脆性增加 轻微的损伤即可引起骨折，严重的病人表现为自发性骨折。先天型者在出生时即有多处骨折。骨折大多为青枝型，移位少，疼痛轻，愈合快，依靠骨膜下成骨完成，因而常不被注意而造成畸形连接。长骨及肋骨为好发部位。多次骨折所造成的畸形又进一步减少了骨的长度。青春期过后，骨折趋势逐渐减少。

(二)蓝巩膜 约占90%以上。这是由于患者的巩膜变为半透明，可以看到其下方的脉络膜的颜色的缘故。巩膜的厚度及结构并无异常，其半透明是由于胶原纤维组织的性质发生改变所致。

(三)耳聋 常到11～40岁出现，约占25%，可能因耳道硬化，附着于卵圆窗的镫骨足板因骨性强直而固定所致，但亦有人认为是听神经出颅底时受压所致。

(四)关节过度松弛 尤其是腕及踝关节。这是由于肌腱及韧带的胶原组织发育障碍。还可以有膝外翻，平足。有时有习惯性肩脱位及桡骨头脱位等。

(五)肌肉薄弱。

(六)头面部畸形 严重的颅骨发育不良者，在出生时头颅有皮囊感。以后头颅宽阔，顶骨及枕骨突出，两颞球状膨出，额骨前突，双耳被推向下方，脸成倒三角形。有的患者伴脑积水。

(七)牙齿发育不良 牙质不能很好的发育，乳齿及恒齿均可受累。齿呈黄色或蓝灰色，易龋及早期脱落。

(八)侏儒。这是由于发育较正常稍短，加上脊柱及下肢多发性骨折畸形愈合所致。

(九)皮肤疤痕宽度增加，这也是由于胶原组织有缺陷的缘故。

4项主要诊断标准是：

1.骨质疏松和骨的脆性增加。

2.蓝巩膜。

3.牙质形成不全(dentinogenesis imperfecta)。

4.早熟性耳硬化(premature otoclerosis)。

上述4项中出现2项特别是前2项，即可诊断。结合影像学检查有助于诊断。

1、X线检查：

X线主要表现为骨质的缺乏及普遍性骨质稀疏。

①在长骨表现为细长，骨小梁稀少，呈半透光状，皮质菲薄如铅笔画。髓腔相对变大，严重时可有囊性变。骨两端膨大呈杵状，可见有多处陈旧性或新鲜骨折。有的已经畸形连接，骨干弯曲。有一些畸形是因肌肉附着处牵拉所致，如髋内翻、股骨及胫骨呈弓形。某些病人在骨折后会形成丰富的球状骨痂，其数量之多，范围之广，使人会误诊其为骨肉瘤。另有一些病人的骨皮质较厚，称“厚骨型”。少见。

②颅骨钙化延迟，骨板变薄，双颞骨隆起，前囱宽大，岩骨相对緻密，颅底扁平。乳齿钙化不佳，恒齿发育尚可。

③椎体变薄，呈双凹形，骨小梁稀少，椎间盘呈双凸形代偿性膨大。可以有脊柱侧弯或后突畸形。

④肋骨从肋角处向下弯曲，常可见多处骨折。骨盆呈三角形，盆腔变小。

5关节：主要有以下4种改变：①部分患者因骨软化可引起髋臼和股骨头向骨盆内凹陷;②骨干的膜内成骨发生障碍可致骨干变细，但由于软骨钙化和软骨内成骨依然正常，而使组成关节的骨端相对粗大;③部分病人骨骺内有多数钙化点。可能由于软骨内成骨过程中软骨内钙质未吸收所致;④假性假关节形成，由于多发骨折，骨折处形成软骨痂，X线片上看上去很像假关节形成。

6骨骼：早发型与晚发型成骨不全的骨损害表现有所不同。早发型者多表现为全身长骨的多发性骨折，伴骨痂形成和骨骼变形;晚发型者有明显骨质疏松、多发骨折，长骨弯曲或股骨短而粗呈“手风琴”样改变。骨干过细或骨干过粗，骨呈囊状或蜂窝样改变。长骨皮质缺损毛糙。肋骨变细、下缘不规则或弯曲粗细不一，手指呈花生样改变。牙槽板吸收。脊椎侧凸，椎体变扁，或椎体上、下径增高，也可表现为小椎体、椎弓根增长。颅骨菲薄，缝骨存在，前后凸出，枕部下垂。四肢长骨的干骺端有多数横行致密线，干骺端近骺软骨盘处密度增高而不均匀。MRI和CT检查可发现迟发性成骨不全(osteogenesis imperfecta)病灶处有增生性骨痂形成，有时酷似骨肿瘤。

2.超声检查

超声检查胎儿的骨骼系统可早期发现先天性骨发育障碍性疾病。Garjian等的经验显示，三维超声可得到立体解剖定位，故优于二维超声检查，前者更易发现头、面部和肋骨的畸形。

3、实验室检查：

一般均正常，有时可以有血硷性磷酸酶的增加，这可能是由于外伤骨折后，成骨细胞活动增加所致。极严重者有血浆钙及磷的减低，但极少见。

患者血钙、磷和ALP一般正常，少数病人ALP也可增高，尿羟脯氨酸增高，部分伴氨基酸尿和黏多糖尿。有2/3的患者血清T4升高。由于甲状腺素增高，白细胞氧化代谢亢进有血小板聚集障碍。

本病最常见是并发骨折，多数患儿伴有多次多发骨折，并且骨折年龄越小预后越差，骨折后最易引起骨形态的改变或骨形态的异常。脊柱和胸廓改变：

(1) 椎体普遍变扁，呈双凹形或楔样变;

(2) 后突或侧后突伴胸廓扭曲、塌陷，常见于儿童期，进行性加重直至青春期前后;

(3) 还可伴多发肋骨骨折、串珠肋和鸡胸等改变。骨盆改变轻重不一，多呈三角样变形，髋臼内陷或伴髋内翻。

本病的并发症还有神经系统方面，包括脑积水，颅神经受压而产生相应的功能障碍，脊柱畸形可造成截瘫。

先天性成骨不全常因颅内出血而成死胎，迟发型成骨不全可反复引起骨折，常成角畸形、形成假关节等。可发生外翻足、扁平足。习惯性关节脱位也较常见，可有成牙不全，进行性耳聋等。

本病呈常染色体显性或隐性遗传方式，可为散发病例，目前尚无有效预防措施。

【预后】

严重者在子宫内死亡，或在娩出后1周内死亡。大多数由于颅内出血所致，或因继发性感染。如能存活1个月，就有长期存活的可能性。在婴儿期，多次多处的骨折，为处理上的主要困难。过了青春期，骨折次数即逐渐减少。妇女在绝经期后骨折又有增加的趋势。骨折虽能正常愈合，但因未及时发现或因处理不当而发生假关节者亦不少。骨盆的畸形可使分娩发生困难。神经系统的併发症，包括脑积水，颅神经受压而产生相应的功能障碍，脊柱畸形可造成截瘫。

随着分子生物学的发展，科学家们成功的把基因和疾病联系在一起。人们可以预先通过基因筛查来预测可能罹患的遗传病。比如，GOOGLE公司创始人之一谢尔盖？布林，就在其妻子的23andme生物技术公司通过测序发现自己可能在未来患帕金森氏综合症，他积极通过各种方式来预防疾病的发生并投入巨资进行相关的研究。但如同一把双刃剑，基因筛查也使一些携带突变基因的人在社会各个方面受到歧视，让我们来关注一下遗传疾病吧！ 黑棘皮症| 短趾症| 家族性高胆固醇血症| 白化病| 苯丙酮尿症| 红绿色盲| 抗维生素D佝偻病| 先天性髋关节脱位| 脊柱裂| 先天性聋哑| 蚕豆病 | 强直性肌营养不良| 亨廷顿氏病| 老年性痴呆症| 精神分裂症| 脆性Ｘ综合征 | 原发性高血压| WILSON 氏病| 成人多囊肾病| 马凡综合征 | 侏儒综合征| 视网膜色素变性| 糖原贮积症| 神经鞘脂贮积症| 黏多糖贮积症 | 半乳糖血症| 白癜风| 性反转综合征| WILMS 瘤| 视网膜母细胞瘤| 成骨不全病| 自毁容貌症| 家族性多发性结肠息肉病| 强直性脊柱炎| 假肥大性肌营养不良| 牛皮癣| 多囊肾| 脆骨病| 神经纤维瘤| 上睑下垂| 类风湿性关节炎| 癫痫| 先天性心脏病| 高胆固醇血症| 唇裂| 腭裂| 鱼鳞症| 多指| 着色性干皮病| 腓肌萎缩症| 并指| 畸形足| 青光眼| 全身自化| 结肠息肉症| 先天聋哑| 原发性小睾症

来源网址