河北医大第一医院破解难治性心力衰竭利尿难之谜

三、最强大的利尿利钠因子——“钠尿肽”神话的破灭

这要从上世纪70-80年代说起，当时学术界发现了心房钠尿肽（肽即蛋白质裂解后的一个片段），是因为心力衰竭血容量增加时心房肌受其内部高容量牵拉产生的肽类物质，后来心房钠尿肽命名为心钠素，经动物实验证明，它是当时最强的利钠利尿因子，恰好可以强心、利钠、利尿，治疗心力衰竭。因此学术界预言，征服心力衰竭“已出现曙光”。但是，心钠素半衰期很短（仅仅2-5分鈡），不能作为药物。后来学术界发现钠尿肽家族的另一成员—心室钠尿肽，是心力衰竭时心室容量负荷增加心室肌受牵拉产生的肽类物质，命名为心室钠尿肽(B-型钠尿肽，简称BNP），半衰期长，同样具有强大的利钠利尿作用，可以作为药物征服心力衰竭。于是，利用人工合成的重组心室钠尿肽（Nesiritide，奈西利肽）治疗急性心力衰竭形成了全球性“狂热”。最近，国际最著名的杂志，新英格兰医学杂志报道(ASCEND试验)，心室钠尿肽（BNP）治疗心力衰竭除了缓解胸闷和呼吸困难症状外，对于改善肾功能和降低死亡率基本无效。原因何在？原来伴随心力衰竭进展和加重，心房和心室容量越来越大，心房和心室肌牵拉则越来越重，故心力衰竭越重，体内自身生成BNP越高，但是水肿非但没有消除，却越发严重。这显然是心室钠尿肽的利钠利尿保护作用随着心力衰竭加重逐步被“钝化”——即具有自身保护机能、发挥强大利尿利钠作用的钠尿肽随着心衰加重，水涨船高，虽然 BNP水平越来越高，但是利尿利钠作用却大大降低。其机制原来是肾脏钠尿肽受体的密度随着心衰加重而降低，敏感性日益减退，真是“道高一尺，魔高一丈”。即使采用药理剂量的心室钠尿肽大剂量静脉输注，也不能发挥强大的利钠利尿作用，这就是“钠尿肽抵抗”。原来，学术界认识的“钠尿肽的强大利尿利钠作用”，只是在正常或轻度心衰动物身上得到的实验证据，并未认识到严重心力衰竭时“钠尿肽抵抗”的存在。目前，对于“钠尿肽抵抗”国际上尚无法解决。通过钠尿肽研究，最大收获是BNP水平成为衡量心力衰竭严重程度的诊断标准和分级指标。对于如何破解心衰晚期形成的“严重水肿、钠尿肽抵抗、肾功能障碍” 组成的三联症，目前学术界尚无有效的防治方法。

经过刘坤申教授领导的心力衰竭研究组的多年研究，糖皮质激素恰好是破解上述难题的钥匙。

四、糖皮质激素具有有强大的利尿利钠作用，破解“钠尿肽抵抗”

心力衰竭研究组的刘超主任医师等通过临床试验确立了糖皮质激素在治疗终末期难治性心力衰竭中的疗效，证明它具有强大的利尿、利钠作用，并明显改善肾功能；通过动物实验探讨了糖皮质激素治疗心力衰竭的机制。他在美国药理学和实验治疗学杂志（J Pharmacol Exp Ther）上发表了关于激素治疗心力衰竭机制的论文，糖皮质激素之所以产生强大的利尿利钠作用，关键作用部位在肾脏。他们首先制造心力衰竭动物模型，采用各种分子生物学技术证实，心力衰竭时肾脏远曲小管和和髓质内集合管钠尿肽A型受体的密度下调，并且敏感性降低，这正是晚期心力衰竭时“钠尿肽抵抗”发生的机制。应用糖皮质激素后则上调肾脏远曲小管和和髓质内集合管钠尿肽A型受体的密度，并增强其敏感性。因此，糖皮质激素实际上是严重心力衰竭时已经“钝化”的钠尿肽受体的复活剂和增敏剂（J Pharmacol Exp Ther 2011；339：203—209）。在严重心力衰竭钠尿肽水平极度增高的情况下，糖皮质激素开启了“水涨船高”的“钠尿肽抵抗”闸门，因此，发挥强大的利尿利钠作用，不言而喻。

另外，心力衰竭研究组的刘超主任医师等在美国公共科学图书馆杂志（PlOS ONE）发表论文，探讨了糖皮质激素对于下丘脑钠尿肽A型受体的的影响。同样，心力衰竭时下丘脑A型受体的密度下调，并且敏感性降低，其结果使动物口渴和摄水，糖皮质激素使心力衰竭时下调的钠尿肽A型受体的密度上调，并增强其敏感性。因此，抑制心力衰竭动物的口渴和摄水。这样，则促进消除水肿，使动物恢复自身固有的体液“自稳态” [PlOS ONE 2010；5(12) ：e15607]。

近来，加拿大心脏病学杂志对于刘超主任医师等报道糖皮质激素与别嘌醇对照治疗心力衰竭伴高尿酸血症的随机对照试验高度关注。正是因为心力衰竭患者发展到高尿酸血症时，已经步入心力衰竭的绝症期，往往伴发少尿、无尿和严重肾功能损害，整个学术界无良好的防治对策。别嘌醇虽然为学术界所倡导的合理应用药物，但不能改善心力衰竭患者的心功能和肾功能；而糖皮质激素强地松不但具有与别嘌醇相似或更强的降低尿酸作用，而且明显改善心功能、肾功能和生活质量，并使许多处于绝症期的患者挽救病情，心衰峰回路转，绝处逢生。

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