脆性X综合征的诸多表现

病例陈述：患者女性，56岁，因终身性弥漫性关节松弛而转诊进行结缔组织遗传学评估。40多岁开始出现乏力和疼痛，既往史中，32岁过早绝经，内分泌检查无异常表现。体格检查中仅有关节松弛一项异常表现。既往1次流产史，育一子，已成年，无智力障碍。有2个姐妹，其一有关节松弛表现且于31岁过早绝经。其兄弟轻微智障。其父近70多岁时表现为震颤和步态失调，于78岁因其他原因去世。其表姑于25岁过早绝经。诊断性检测显示脆性X综合征前突变(正常等位基因的CGG重复序列长度为31个；前突变等位基因为72个)的杂合子。

大多数内科医生知道脆性X综合征是男性智障较常见的病因之一，但在基本上是智力正常的成人的医疗实践中，这种病可能并不常见。男性中有脆性X综合征典型表现的患病率为1/2,000~1/4,000，现已认识到较轻类型的脆性X综合征和相关疾病更多见。

引起脆性X综合征和相关疾病的遗传机制较复杂，X染色体上FMR1基因上的CGG三核苷酸重复序列过度扩增是潜在的遗传因素。正常情况下约有40 ~50个CGG重复序列，在此范围的上限时几乎无症状出现。含有200个以上重复序列的所有男性和约半数女性可发生智障。可简要说成：重复序列约在51个~200个之间者均可认为是前突变，出现临床表现的风险增加。近期研究表明，普通女性群体中有0.9%~1.3%可能为前突变携带者；而有前突变的男性比例约为女性的一半。

有前突变的男性和女性均有出现临床症状的风险，发生完全智障的可能性极低，但出现轻至中度智障和(或)智力发育迟缓的风险增加。20%~45%的有前突变者存在其他精神病学表现，包括自闭症谱系障碍、焦虑症、抑郁症以及伴有或不伴有过动的注意力缺陷症。

有前突变的男性和女性还可能有一定程度的肌张力过低和关节松弛，如本文所述的这位女性。这些人可终生伴有疼痛、乏力和轻至中度的精神病症状，但没有其他提示该诊断的表现。

卵巢早衰也与FMR1基因上的重复序列扩增有关，其重复序列数很可能为正常值上限。含35 ~80个重复序列的女性发生卵巢早衰的风险估计为15%~27%，而普通女性为1%。值得关注的是，重复序列超过80个者发生卵巢早衰的风险反而较低，而重复序列数超过200个的女性发病风险并不增加。

最近认识到FMR1基因前突变的并发症是脆性X相关的震颤/共济失调综合征(FXTAS)。此病的典型表现是意向性震颤和进行性小脑共济失调，早在50岁或60岁末起病，不过可能至晚年才出现症状。其他表现可能包括记忆力减退、认知功能障碍、帕金森病、周围神经病变、近端下肢无力和自主神经功能障碍。

有前突变男性的FXTAS总患病率估计如下：50岁以上时为40%，50多岁时开始发病，患病率率低达17%，80岁以上时达峰值，为75%。FXTAS也可见于女性，但可能较男性少见。老年群体中FXTAS的许多临床表现并未达到偶发性的程度，可能容易与成人脑积水相混淆。因此，目前很可能普遍性对此疾病诊断不足。

大多数临床实验室普遍具备检测FMR1重复序列扩增的方法，检测时仅需取少量血样。一些实验室也采用唾液样本进行检测。

那么为什么要做检测诊断？尽管针对FXTAS、FMR1基因相关的卵巢早衰或脆性X染色体前突变引起的精神病学和肌肉骨骼等表现没有特效疗法，但做出正确的诊断可避免其他不必要的检查和治疗过程。更重要的是，这样能够针对儿子、孙子甚或曾孙发生先天性全突变型脆性X综合征智力低下的风险，为患者及其家属提出忠告。这种忠告的复杂性本文不做赘述。

更多关于脆性X综合征及相关疾病(和数百种其他遗传病)的信息可登陆以下网站搜索：www.genetests.org。遗传学门诊也可在相同网站查找，还可以在www.acmg.net和www.nsgc.org网站查找。