膀胱输尿管反流的抗生素预防

2014年5月4日，NEJM发表了匹兹堡大学Hoberman博士等人的最新研究结果：在尿路感染发生膀胱输尿管返流的儿童中，预防性抗菌药物治疗可显著降低复发性尿路感染的风险（http://infect.dxy.cn/article/75062）。华盛顿大学医学院儿科学部的Ingelfinger和Stapleton博士对此进行了随刊评论，现将主要内容编译如下。

膀胱输尿管反流即膀胱内的尿液逆向流入输尿管，在有尿路感染的年幼儿童中很常见，且与肾脏疤痕的形成相关。反流通常于尿路感染后进行排泄性膀胱尿道造影时发现，其程度可分成I-V级，I级为尿液仅反流至输尿管，V级为大量尿液反流至畸形的输尿管和肾盏系统。

Edwards等的一项观察性研究显示，长期采用低剂量抗生素预防感染可改善或缓解膀胱输尿管反流，之后该治疗方法得到了广泛应用。在过去近40年后，我们仍然怀疑抗生素预防是否有助于减少肾脏损伤，并且改变膀胱输尿管反流和尿路感染的自然史。

在一项对照良好的国际性儿童膀胱输尿管反流研究公布后，出现了一些进展。该研究显示，随着儿童发育成熟，反流多可缓解，单一的抗生素预防与抗生素预防联合手术矫正同样有效，但手术治疗多用于重度反流。此后，抗生素预防成为了临床的标准治疗。虽然目前创伤较小的内镜下反流矫正很常用，但大多数重度反流更多地采用抗生素预防。

近几年来，由于担心抗生素耐药，许多有尿路感染和反流的患儿接受了严密观察疗法，当怀疑再次出现感染时，进行尿液培养。比较手术干预和抗生素治疗的早期研究未纳入安慰剂组。因此，单一观察疗法的安全性仍未明确。

之前有研究评估了观察疗法的安全性，但统计学效力往往较低。Craig等开展了一项统计学效力较高的随机、安慰剂对照研究，纳入了从出生到18岁的儿童，结果显示预防组的新发感染适度减少。然而，参与者中膀胱输尿管反流的比例是否为17%尚不清楚。

最近，Brandstrm等报道了一项开放性随机研究，膀胱输尿管反流III或IV级的1~2岁瑞典儿童（女孩占63%）随机分配至抗生素预防组（甲氧苄氨嘧啶、呋喃妥因或头孢羟氨苄）、内镜治疗组或观察组。在男孩中，组间差异无统计学意义，但观察组的女孩出现更多的复发性感染。抗生素预防组的女孩2年随访时肾脏疤痕较少。因此，抗生素预防作为标准治疗的价值仍有争议。

如今，膀胱输尿管反流儿童随机干预（RIVUR）试验的研究者在NEJM上报道了该项多中心研究结果，607例初次或二次发生尿路感染的I-IV级膀胱输尿管反流儿童（2-71个月）接受甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑或安慰剂治疗，并随访2年。

复发性尿路感染在预防组（39/302）较安慰剂组（72/305）更少，相对风险为0.55。然而，预防组儿童中的耐药菌比例更高（63% vs 19%）。抗生素预防在感染伴发热的儿童以及膀胱和肠道功能异常的儿童中特别有效。尽管肾脏疤痕数量有限，但2年随访时未观察到肾脏疤痕的组间差异有统计学意义。

该研究有几个重要特征：参与者为年幼儿童（6岁），而非从婴儿到青春期后期；尿路感染的诊断标准很严格；肾脏疤痕主要由2名放射科医生根据基线时、1和2年后进行的放射性核素扫描来评分。

对研究药物的依从性与现实生活相符77%的父母报告至少有75%的时间给孩子服用研究药物，85%的父母报告给药时间至少为50%。不良事件的组间差异没有统计学意义。亚组分析显示，复发性感染在那些基线时反流为III或IV级的儿童中较基线时反流为I或II级的儿童更常见（22.9% vs 14.3%）。

当然，正如大多数针对复杂疾病的研究一样，仍有悬而未决的问题。由于仅使用了一种抗生素预防方案，因此其他抗生素预防方案的有效性仍未检验。肾脏疤痕的评估仅在2年后确定，而远期的肾脏损伤程度尚不明确。

遗憾的是，虽然有这项出色的研究，但临床上是否对有反流的儿童使用抗生素预防仍处于两难的境地。鉴于抗生素耐药的出现、肾实质疤痕的组间差异缺乏统计学意义以及结论的推广存在疑问，RIVUR研究结果可能意味着常规推荐抗生素预防用于膀胱输尿管反流年幼儿童仍需要更多的证据支持。