肝性脑病发病机理

肝性脑病的发病机理迄今未完全明了。一般以为产生肝性脑病的病理生理基础是肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有手术造成的或自然形成的侧枝分流。主要是来自肠道的很多毒性代谢产物，未被肝脏解毒和清除，经侧枝进进体循环，透过血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。肝性脑病时体内代谢紊乱是多方面的，脑病的发生可能是多种因素综用的结果，但含氮物质包括蛋白质、氨基酸、氨、硫醇的代谢障碍，和抑制性神经递质的积聚可能起主要作用。糖和水、电解质代谢紊乱以及缺氧可干扰大脑的能量代谢而加重脑病。脂肪代谢异常，特别是短链脂肪酸的增多也起重要作用。此外，慢性肝病患者大脑敏感性增加也是重要因素。有关肝性脑病发病机理有很多假说，其中以氨中毒理论的研究最多，最确实有据。

(一)氨中毒氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机理，与氨中毒有关的脑病又称为氮性脑病(nitrogenousencephalopathy)。

1.氨的形成和代谢血氨主要来自肠道、肾脏和骨骼肌天生的氨，但胃肠道是氨进进身体的主要门户。正凡人胃肠道逐日可产氨4g，大部分是由血循环弥散至肠道的尿素经肠菌的尿素酶分解产生，小部分是食品中的蛋白质被肠菌的氨基酸氧化酶分解产生。氨在肠道的吸收主要是以非离子型氨(NH3)弥散进进肠粘膜，其吸收率比离子型氨(NH4+)高得多。游离的NH3有毒性，且能透过血脑屏障;NH4+呈盐类形式存在，相对无毒，不能透过血脑屏障。NH3与NH4+的互相转化受pH梯度改变的影响。如反应式所示，当结肠内pH6时，NH3大量弥散进血;pH6时，则NH4从血液转至肠腔，随粪排泄。肾脏产氨是通过肾小管上皮细胞的谷氨酰胺酶分解肾血流中的谷氨酰胺为氨。肾小管滤液呈碱性时，大量NH3被吸收进肾静脉，使血氨增高;呈酸性时，氨大量进进肾小管腔与酸结合，并以铵盐形式(如NH4Cl)随尿排出体外，这是肾排泄强酸的重要方式。此外，骨骼肌和心肌在运动时也能产氨。

机体清除血氨的主要途径为：①尿素合成尽大部分来自肠道的氨在肝脏中经鸟氨酸代谢环转变为尿素;②脑、肝、肾等组织在三磷酸腺苷(ATP)的供能条件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺(-酮戊二酸十NH3谷氨酸，谷氨酸十NH3谷氨酰胺);③肾脏是排泄氨的主要场所，除排出大量尿素外，在排酸的同时，也以NH4+的形式排除大量的氨;④血氨过高时可从肺部呼出少量。

2.肝性脑病时血氨增高的原因血氨增高主要是由于天生过多和(或)代谢清除过少。血氨天生过多可以是外源性的，例如自体外摄进过多含氮的食品或药物，在肠道转化为氨;也可以是内源性的，例如肾前性与肾性氮质血症时，血中的大量尿素弥散至肠腔，转变为氨，再进进血液。消化道出血后，停留肠内的血液分解为氨，并非来自体外，应属于内源性，但产氨过程和摄进含氮食品的相似。总之，在肝功能衰竭时，肝将氨合成为尿素的能力减退，门体分流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进进体循环，使血氨增高。

3.影响氨中毒的因素很多诱发肝性脑病的因素能影响血氨进进脑组织的量，和(或)改变脑组织对氨的敏感性。

(1)低钾性碱中毒：进食少、呕吐、腹泻、利尿排钾、放腹水、继发性醛固酮增多症等均可导致低钾血症。低钾引起酸碱平衡变态，从而改变氨的细胞内外分布。钾从细胞外液丢失，即被细胞内钾移出而补充，移出的钾由细胞外液的钠和氢进进细胞与之交换，故使细胞外液中〔H+〕减少，有利于NH3进进脑细胞产生毒性作用。再者，钾与氢经肾脏的排出量呈负相关关系，低钾血症时，尿排钾量减少而氢离子排出量增多，导致代谢性碱中毒，因而促使NH3透过血脑屏障，进进细胞产生毒害。多数门体分流性脑病患者的血氨增高，在血氨降低后神志可恢复正常;很多暴发性肝功能衰竭病例虽陷于深昏迷但血氨仍正常。此外肝硬化患者由于使用镇静、安眠或麻醉药而发生脑病者，血氨也可正常或略高，这些都属于非氮性脑病，约占全部脑病的1/3。

(2)摄进过多的含氮食品或药物，或上消化道出血(每100ml血液约含20g蛋白质)时，肠内产氨增多。

(3)低血容量与缺氧：见于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情况。休克与缺氧可导致肾前性氮质血症，使血氨增高。脑细胞缺氧可降低脑对氨毒的耐受性。

(4)便秘：使含氨、胺类和其他有毒衍生物与结肠粘膜接触的时间延长，有利于毒物吸收。

(5)感染：增加组织分解代谢从而增加产氨，失水可加重肾前性氮质血症，缺氧和高热增加氨的毒性。

(6)低血糖：葡萄糖是大脑产生能量的重要燃料，低血糖时能量减少，脑内往氨活动停滞，氨的毒性增加。

(7)其他：镇静、安眠药可直接抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧。麻醉和手术增加肝、脑、肾的功能负担。

4.氨对中枢神经系统的毒性作用脑细胞对氨极敏感。正凡人的骨骼肌、肝和脑组织能摄取血中过多的氨(分别占50%、24%和7.5%)，肝硬化时常因肌肉消耗而摄氨减少，由于门腔分流又使肝摄氨减少，故大脑承受较大的氨负荷。一般以为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的天生，干扰脑中三羧酸循环。另一方面，氨在大脑的往毒过程中，氨与-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、-酮戊二酸和谷氨酸，并天生大量的谷氨酰胺。-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少则使大脑细胞的能量供给不足，致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则大脑抑制增加。

(二)氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用甲基硫醇是蛋氨酸在胃肠道内被细菌代谢的产物，甲基硫醇及其衍变的二甲基亚砜，二者均可在实验动物引起意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷。肝硬化患者进食蛋氨酸后发生肝性脑病的机理可能与这二种代谢产物有关。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味。在严重肝病患者中，甲基硫醇的血浓度增高，伴脑病者增高更明显。短链脂肪酸(主要是戊酸、己酸和辛酸)是长链脂肪酸被细菌分解后形成的，能诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显增高。

在肝功能衰竭的实验动物中，单独使用氨、硫醇和短链脂肪这三种毒性物质的任何一种，如用量较小，都不足以诱发肝性脑病，假如联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状，为此有学者提出氨、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发病机理中有重要地位。

(三)假性神经递质神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和往甲肾上腺素，乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等;抑制性神经递质只在脑内形成。

食品中的芳香族氨基酸、如酪氨酸、苯丙氨基酸等，经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常时这两种胺在肝内被单胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭时，清除发生障碍，此二种胺可进进脑组织，在脑内经羟化酶的作用分别形成胺(-羟酪胺)和苯乙醇胺。后二者的化学结构与正常神经递质往甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传至大脑皮层而产生异常抑制;出现意识障碍与昏迷。

(四)GABA/Bz受体-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，在门体分流和肝衰竭时，可绕过肝脏进进体循环。近年在暴发性肝衰竭和肝性脑病的动物模型中发现GA-BA血浓度增高，血脑屏障的通透性也增高，大脑突触后神经元的GABA受体明显增多。这种受体不仅能与GABA结合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和弱安定类(benzodiazepines，BZs)药物结合，故称为GABA/BZ复合受体。无论GABA或上述任何一种药物与受体结合后，都能促进氯离子传导进进突触后神经元，并引起神经传导抑制，此时用仪器记录的视觉诱发电位(VEP)与半乳糖胺造成的脑病动物模型的VEP相同。肝性脑病患者的血浆GABA浓度与脑病程度平行。少数患者经GABA受体拮抗剂或弱安定类药受体拮抗剂治疗后，症状有所减轻，VEP恢复正常，更证实肝性脑病是由于抑制性递质GABA增多所致。

(五)氨基酸代谢不平衡血浆氨基酸测定发现，肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)增多而支链氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)减少，两组氨基酸代谢呈不平衡现象。正凡人的芳香族氨基酸在肝脏中代谢分解，肝功能衰竭时分解减少，故血浓度增高。正常时支链氨基酸主要在骨骼肌而不在肝脏代谢分解，但胰岛素有促使这类氨基酸进进肌肉的作用。肝功能衰竭时由于胰岛素在肝内的灭活作用降低，血浓度升高，因而促使支链氨基酸大量进进肌肉组织，故血浓度降低，最后使支链氨基酸与芳香族氨基酸的克分子比值由正常的3～3.5降至1或更低。上述两组氨基酸是在互相竞争和排斥中通过血脑屏障进进大脑与谷氨酰胺交换。支链氨基酸减少，则进进脑中的芳香族氨基酸增多，后者进一步形成假神经递质如前文所述。肝硬化患者由于肝代谢障碍和血浆白蛋白含量减低，致血清游离色氨酸增多，脑中增多的色氨酸可衍生5-羟色胺，后者是中枢神经某些神经元的抑制性递质，有拮抗往甲肾上腺素的作用，也可能与昏迷有关。精氨酸、谷氨酸与门冬氨酸本身或其衍生物对氨中毒所致的实验性肝性脑病有逆转作用，对肝硬化昏迷患者有催醒作用。