眼眶横纹肌肉瘤

【临床表现】

临床表现：发病年龄多在10岁以下，临床特征是急速发展的眼球突出和眶部肿块，同时具备眼眶占位性病变和炎症的表现。肿瘤可发生于眶内任何部位，但多见眶上部。眼球突出伴随眼球向下移位，使上睑前隆，甚至遮盖眼球(图1)。肿瘤位于肌肉圆锥内者表现轴性眼球突出。肿瘤发展极快，眼球突出度数天内即有明显增加，不少患者来诊时眼球已突出于眼眶之外，出现眼睑闭合不全，结膜水肿充血、坏死和结痂，严重者角膜完全暴露，干燥混浊。肿瘤内部出血可致眼球突出度突然增加。由于肿瘤增长快，波及眶前部，眶缘常可触及肿物，中等硬度，轻度压痛，不能推动；有些肿瘤呈弥漫浸润性发展，表现为局部皮下发硬，缺乏明显的边界，皮肤温度增高，伴有水肿充血和眼球突出，如同眶蜂窝织炎。肿物也可通过结膜发现，呈粉红色隆起，表面血管增生、扩张。肿物也可呈息肉状，自上穹隆部突出于睑裂之外。肿瘤内如有出血，眼睑见紫黑色瘀斑(图2)，如同转移性神经母细胞瘤所见。肿瘤侵犯结膜可破溃、出血和感染。 横纹肌肉瘤发展速度快，肿瘤占据眶内大部分体积，同时压迫眼外肌，患者就诊时多有眼球运动受限。当肿瘤侵及全眶或眼外肌时，眶内软组织坚硬，眼球固定，眼底可见视盘水肿，脉络膜皱褶和静脉扩张，此时多已丧失视力。肿瘤初起可无自觉疼痛，后期因软组织浸润眶压增高。角膜暴露可致疼痛，患儿哭闹不止。 横纹肌肉瘤早期即可破坏眶骨壁，这也是该肿瘤复发率高，甚至眶内容切除术后仍然表现高复发率的一个病理学基础。肿瘤也可侵犯鼻窦和鼻腔，引起相应临床症状。因眶内缺乏淋巴管，肿瘤很少经淋巴转移，横纹肌肉瘤可早期发生血行转移，活检或手术操作也存在血行播散的风险。因此，手术中避免挤压肿瘤；彻底切除；避免术区瘤细胞污染以及尽可能减少手术操作时间视为原则。肿瘤多转移至肺、肝、骨髓等组织。

【病原和发病机制】

发病机制：近代分子生物学的研究提示，控制细胞生长和分化的基因及功能表达的改变与恶性肿瘤的发生有一定关系。对眼眶横纹肌肉瘤癌基因点突变及蛋白异常表达的研究，发现病例标本的肿瘤细胞中发生N-ras癌基因12密码子第2个碱基发生突变，以及6l密码子第3个碱基突变。研究结果提示：N-ras癌基因突变导致基因产物异常表达，促使正常细胞向恶性转化。正常情况下，p53抑癌基因在维持细胞正常代谢、增殖过程中，与癌基因共同构成稳定的调控机制。当p53基因发生异常突变时将导致这一平衡的破坏，成为发生肿瘤的重要因素。有关眼眶横纹肌肉瘤的基因研究刚刚开始，但初步结果已表明癌基因ras和抑癌基因p53在肿瘤形成中起着重要作用。

【病因】

病因：尚不明确。眼眶横纹肌肉瘤部分病例有外伤史，但与发病的确切关系尚不清楚。

【实验检查】

实验室检查：1.免疫学检查 应用免疫组织化学方法检测ras2l及p53的表达，明确肿瘤发生的基础性原因。2.病理组织学检查 横纹肌肉瘤的诊断是在瘤细胞浆内发现横纹，这种横纹在苏木精-伊红(HE)染色有时不易证实，用Masson三色染色或磷钨酸-苏木精(PTAH)染色则容易发现。横纹肌肉瘤的形态学和细胞学特征非常广泛，正确诊断不应完全依赖于横纹的有无。有的病例光镜找不到横纹，电镜则可能发现。发生于儿童时期，眼眶内发展较快肿瘤，瘤细胞呈梭形的肉瘤均应考虑横纹肌肉瘤可能性，直至最后证实是其他类型的肿瘤。横纹肌肉瘤大体所见呈块状，形状不规则，与眼球和眶内结构粘连(图3)。淡粉色，无包膜，质地软，嫩如鱼肉状，可有假包膜与周围脂肪组织分界。镜下瘤细胞类型广泛和增长形式不同，细胞形状从小的未分化的圆形细胞到较为分化的带状、球拍、蜘蛛状和巨细胞可见。在分化较好的瘤细胞中可见横纹。根据主要的细胞成分可分成不同类型横纹肌肉瘤，多简分为3型：胚胎型、腺泡型和多形性。(1)胚胎型：肿瘤由胚胎发育不同阶段的横纹肌母细胞构成。眼眶内横纹肌肉瘤几乎3/4属于此类型。镜下可见成片的圆形和梭形细胞，呈均匀分布或排列为疏松和紧密相间的细胞带，低分化的瘤细胞呈圆形或小梭形，核大，深染，核内多染色质，核仁不清。仅有少量嗜伊红胞质，有较多核分裂。小梭形细胞核居中央，深染，两侧有胞质。上述两型细胞之间混杂有分化较好的瘤细胞，呈带状、网球拍状或蝌蚪状，胞质丰富，嗜伊红染色，颗粒状，有纵和横纹(图4)。多数肿瘤有丰富的血管，可见瘤细胞围绕血管排列。(2)腺泡型：较胚胎型者少见，但较多形性为多，因其结构如肺小泡而得名。镜下可见腺样排列的瘤细胞和纤维间隔(图5)。瘤细胞比较集中，被纤维血管间隔分割成泡状，类似胚胎横纹肌肉瘤的瘤细胞位于间隔内。泡的边缘可有数层椭圆形细胞，类似腺上皮，中央瘤细胞分散游离，类似腺腔。此中央部之细胞大小不等，圆形，可有多核，有时纤维间隔突起，形成假乳头。腺泡样排列和假乳头为本型组织学特征。另外有少许细胞内含横纹，此种细胞有助于诊断。(3)多形性：一般见于成年人，最为少见，由不同分化阶段的瘤细胞构成，其组织学特征是高度多形性和异形性。以梭形细胞为主，此外还有带状细胞、蝌蚪状细胞，这些细胞分化较好，体积较胚胎型大，外形规则。细胞内有丰富的胞质，胞质内有纵纹和横纹。以上分型及组织像与预后有无关系，意见尚不一致。Lawrence称组织像与预后无关，复发和死亡与组织分型也无明显关系。

【辅助检查】

其他辅助检查：1.X线检查 多数可见眶腔扩大且密度增高的影像，这是因为横纹肌肉瘤发展快，来诊时肿瘤体积已较大，肿瘤代替脂肪组织而占据眼眶大部，X线片显示密度增高的软组织影。又由于患儿正处于眼眶发展时期，较短时间的眶压增高即可引起眶腔扩大。晚期尚可发现骨破坏。2.超声波探查 B型超声显示病变为形状不规则的低回声区或无回声区(图6)，只有提高增益才有少许内回声；如无回声区表示出血腔，提高增益也不出现回声，有的病例病变内可出现带状回声间隔。肿瘤声衰减不显著，后界显示较清楚。用探头压迫眼球，病变图像改变不显著，表示为实体性病变，即无明显可压缩性。病变压迫眼球可使眼球壁弧度变平，甚或向玻璃体腔隆起，这种对眼球的压迫现象与肿瘤增长较快有关。眼眶良性肿瘤虽然也可影响眼球形状，但病变增长慢，眼外肌放松，眼球突出有一个调整过程。除泪腺肿瘤由于位置特殊，眼球受压迫较明显可使球壁变形外，其他部位缓慢生长的肿瘤对眼球壁压迫现象较轻而使眼球突出表现明显。当眶缘扪及肿物时，也可用探头直接接触表面皮肤进行探查，不但显示肿瘤声学性质，尚可测量肿瘤的深度(图7)，此点对选择手术进路和术中操作均有意义。彩色多普勒探查，在肿瘤内可发现丰富而杂乱的彩色血流(图8)，脉冲多普勒检测肿瘤内可见动脉频谱且血流流速较快。3.CT扫描 CT扫描对于横纹肌肉瘤不能做出组织学诊断，但根据病变的形状、边界、密度、骨质破坏等图像政变，可做出对肿瘤性质的估计。此外，可清楚地显示肿瘤的位置和累及范围，对于诊断和制定治疗方案具有重要价值。多数病例肿瘤位于眶上部，形状不规则，只有少数病例病变占据全眶或位于眶后部，而呈锥形或类圆形。肿瘤边界不锐利或边界不圆滑，肿瘤有坏死腔或出血时，密度不均匀(图9)。CT值在＋34ｖ＋60HU，静脉注射阳性造影对比剂后明显增强。肿瘤扩展至眼球表面而沿巩膜生长，巩膜与肿瘤密度接近，两者界限不清。这种较大范围的接触与缺乏边界常被描写为铸造型；除恶性肿瘤之外，炎性假瘤、出血等浸润性病变均可观察到铸造型图形。肿瘤接触眶壁可见骨破坏，就诊时约有1/3病例发现明显骨破坏，这种骨破坏多发生在眶内壁，筛骨纸板(图10)等。如病变位于眶尖部则合并上壁骨破坏或眶上裂扩大。病变可向筛窦和颅中凹蔓延。肿瘤破坏眶顶则向颅前凹蔓延(图11)。病变位于眶下部破坏眶下壁，可侵入上颌窦或通过扩大的眶下裂蔓延至耄腭窝、颞下凹等处。病变侵犯眼外肌尚可观察到肌肉肿大。4.磁共振成像 在显示肿瘤的位置、形状方面磁共振成像同于CT。其中T1WI显示为中等或中等偏低信号，T2WI强度增加，为高信号。肿瘤内有坏死腔和出血腔时则信号与实质区不一致(图12)。在出血灶区T1WI和T2WI均显示为高信号。在显示肿瘤与眼环的关系方面，因二者在T1WI均属于中等偏低信号，所以铸造样改变较CT更为显著。

【鉴别诊断】

鉴别诊断：儿童患者有眼球突出，眶内扪及肿物，且病情发展快应考虑横纹肌肉瘤的可能。此外，还应与眶蜂窝织炎、黄色瘤病、绿色瘤、转移性神经母细胞瘤、皮样囊肿、视神经胶质瘤和眶内毛细血管瘤等相鉴别。

1.眶蜂窝织炎 多有感冒或眶周围组织化脓灶，眼球突出，眶部充血水肿明显，但不能扪及肿物。病情发展更快，自发疼痛且有发热，外周血多形核白细胞增多。影像学检查缺乏软组织占位病变的影像特征。

2.黄色瘤病 发生和发展较慢，具有眼球突出、尿崩症、颅骨X线和CT检查有地图样骨缺失。

3.绿色瘤 为急性白血病的眼眶侵犯，多双眼先后发病。外周血可见幼稚白细胞。骨髓像可发现各阶段幼稚细胞增多。

4.转移性神经母细胞瘤 眼眶病变发展快，皮下出血斑。肾上腺髓质可发现原发灶，X线和CT可见大范围的骨破坏。

5.皮样囊肿 发生和发展缓慢，眶缘扪及珍珠样肿物，可见眶外上壁凹窝样改变，超声多普勒探查病变内无彩色血流，CT可见肿物内高度不均质，有负CT值区，注射阳性对比剂后环形增强。眶骨凹陷。

6.视神经胶质瘤 发生、发展较慢，缺乏充血水肿。早期视力减退，视盘水肿或原发萎缩。B型超声和CT发现视神经梭形肿大，视神经管扩大。MRI可见视神经肿大，可向视神经管内和视交叉蔓延。

7.眶内毛细血管瘤 发生突然，随后3个月内发展快，皮下和(或)结膜下紫红色肿物，哭闹时肿大增加，CT扫描可发现眶深部病变，多为弥散小片状高密度影。鉴于眶内病变不易鉴别，必要时可行穿刺活检。主要表现为成熟的血管内皮细胞和毛细血管。