侵袭性肺曲霉病误诊为肺癌及肺结核一例

图1～5 胸部CT扫描示右上肺不规则厚壁空洞及双上、下肺多发结节及左上肺薄壁空洞．增强扫描右上肺空洞壁、肺门及纵隔肿大淋巴结强化但非环状强化 图6经皮肺穿刺活检空洞壁组织病理学可见慢性肉芽肿性炎改变，形态符合结核HE染色低倍放大 图7抗痨3个月后，胸部CT扫描示双肺空洞增大，有上肺空洞壁增厚，肺门及纵隔肿大淋巴结进一步增大 图8经皮CT引导下第5区淋巴结穿刺活检组织病理学可见多核巨细胞及淋巴细胞，形态符合慢性肉芽肿性炎改变HE染色低倍放大 图9～13抗结核治疗6个月后，胸部CT扫描示双肺空洞进一步增大，有上肺空洞壁增厚，左肺病灶增多，双下肺出现薄壁空洞及密度增高影，纵隔及肺门肿大淋巴结进一步增大，空洞壁及肿大淋巴结有强化但非环状强化 图14胸腔镜活检肺组织病理学可见类上皮样结节及多核巨细胞，呈慢性肉芽肿性炎伴坏死，形态符合结核HE染色低倍放大 图15 胸腔镜活检左肺组织病理学可见棕黑色曲霉 六胺银染色 低倍放大图16-20抗真菌治疗6个月后，胸部CT扫描示右上肺空洞缩小几乎闭合，行七肺仅遗留片状密度增高影，双肺结节及薄壁空洞消失，未见纵隔、肺门淋巴结肿大

患者男，40岁，农民，因间断咳嗽、咳痰、胸闷6个月就诊。于2010年6月5日患者开始出现咳嗽、咳痰，剧咳时伴胸闷，无发热，就诊于当地某三级甲等医院，胸部CT平扫及增强扫描结果显示右上肺叶不规则厚壁空洞，左上肺、右中叶及双肺下叶多发小结节，左下肺小空洞影，纵隔及肺门多发淋巴结肿大。拟诊肺癌并纵隔、肺门淋巴结及多发肺转移(图1～5)。在CT引导下行经皮肺脏穿刺活检术，穿刺部位为右上肺空洞壁组织，病理结果提示符合结核样改变(图6)。

患者自述，2002年曾患双肺结核并右侧顽固性气胸，当时住院给予2HRZE／4HR(H：异烟肼，R：利福平，z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇)方案抗结核治疗并接受经胸腔闭式引流管注入医用滑石粉行胸膜粘连术，当时治疗后患者临床症状消失，x线胸片提示左肺结核空洞闭合但右上肺呈小厚壁净化空洞，气胸消失。当地医院按肺结核复发病例给予阿米卡星、左氧氟沙星、对氨基水杨酸异烟肼、丙硫异烟胺、毗嗪酰胺抗结核治疗，3个月后患者咳嗽、咳痰仍间断反复，伴活动及剧烈咳嗽后胸闷并加剧，无咯血、声嘶及发热等症状，痰涂片及培养均未发现致病菌，复查胸部CT提示双肺病灶及淋巴结肿大较上次CT检查恶化进展，仍考虑肺癌并肺门、纵隔淋巴结及多发肺转移(图7)。

鉴于此，于2010年9月10日复行CT引导下经皮肺脏穿刺活检术，穿刺部位纵隔内第5组淋巴结病理检查仍提示符合结核改变(图8)。当地医院考虑为耐多药结核病(MDR．TB)、广泛耐药结核病(XDR-TB)可能性大，更改抗结核药物为卷曲霉素、莫西沙星、对氨基水杨酸钠、阿莫西林克拉维酸、乙胺丁醇抗结核治疗。治疗 3个月后复查CT示肺及纵隔内病灶较原cT影像学进展恶化，建议患者到上级医院进一步诊断与治疗。

患者分别就诊于北京某两家著名三级甲等综合医院影像科及呼吸科等，会诊意见分别为肺癌，肺及纵隔内多发转移、肺结核合并肺癌，肺及纵隔内多发转移。为进一步诊断和治疗，患者于2010年12月6 13入住首都医科大学附属北京胸科医院。人院体检：患者生命体征稳定，未见明显呼吸困难。一般情况可，浅表淋巴结未触及。右上肺呼吸音减弱，未闻及干湿性哕音。余检查未见阳性体征。

实验室化验及诊断仪器检查：血、尿、便常规及肝。肾功能均无异常发现；痰集菌法查抗酸杆菌3次均阴性；胸部CT平扫及增强扫描提示肺部病灶及纵隔肺门淋巴结肿大，拟诊：右上周围型肺癌并双肺、肺门及纵隔淋巴结多发转移(图9～13)。支气管镜检查：气道结构无异常发现，刷检及灌洗均未发现致病菌(包括抗酸杆菌和真菌等)及肿瘤细胞；血液结缔组织病相关抗体检测均为阴性。

依据患者上述病史、临床表现、现有辅助检查及治疗史，嘱患者暂按原方案抗结核治疗，收住院行胸腔镜活检术进一步确诊。于左胸腔进镜，取材部位分别为左肺上叶后段病灶、左下肺空洞及左侧第6组淋巴结，病理结果均提示慢性肉芽肿性炎症伴坏死，符合结核病特点。抗酸染色未发现抗酸杆菌(图14)。追问病史，患者曾于2010年1月6日因车祸外伤住院，当时胸部CT提示右上肺空洞并气液平面，痰3次集菌法查抗酸杆菌均阴性，先后给予头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦及左氧氟沙星等抗感染治疗近4周。

随后对组织学标本做特殊染色，PAS染色查到散在曲霉，六胺银染色阳性，阿辛蓝一过碘酸品红(AB／PAS)染色和松卡染色均阴性，免疫组织化学染色免疫表型蛋白CDla和S-100蛋白均阴性，CD。阳性，结果提示真菌感染(图15)。结合患者多种标本均未发现结核分枝杆菌、先后更换正规抗痨方案疗效均不佳，考虑结核病复发或耐药依据不足，停用抗结核药物，给予伏立康唑等抗真菌药物治疗6个月余，复查影像学提示肺部空洞闭合、病灶明显吸收，未见肿大淋巴结(图16～20)，经随访未再复发。

讨论

侵袭性肺曲霉病是临床少见的一种肺部真菌感染性疾病。曲霉在自然界广泛分布，主要寄生于人类上呼吸道，当人体免疫力下降或大量病原体入侵人体时可致感染、发病，曲霉为条件致病菌。本例既往曾患肺结核病等，有长时间使用抗生素史，具备侵袭性肺曲霉感染的基本发病条件。肺曲霉病的临床类型有寄生性肺曲霉病(即肺曲霉球病)、变态反应性支气管肺曲霉病及侵袭性肺曲霉病。

肺曲霉球病为肺曲霉在原发支气管和肺疾病的基础上寄生，常见寄生于肺部空洞内，如结核性空洞、癌性空洞、肺囊肿及囊性支气管扩张，因不侵犯肺组织，故临床多无症状，或因在血管内形成血管瘤而表现为咯血、咳嗽及咳痰等症状二变态反应性肺曲霉病是机体对曲霉抗原发生超敏反应引起的一种疾病状态，有I、Ⅲ及Ⅳ型变态反应共同参与，临床上多表现为发热、咳嗽、咯血、喘息等症状，病程久后引起肺问质纤维化和肺功能减退。

侵袭性肺曲霉病为肺曲霉病少见类型，临床多表现为发热、咳痰、咯血、呼吸困难及胸痛等症状。本例仅表现为轻微咳嗽、咳痰，剧咳时伴胸闷，无发热等，临床表现无特异性，无肺曲霉病、肺结核及肺癌的典型临床表现，．侵袭性肺曲霉病影像学可表现为肺部单一病变，也可有多种性质病变同时或先后并存，可表现为结节、肿块、空洞、实变及磨玻璃样等改变，但文献报道胸部CT尤其是高分辨率CT可见晕征、新月征及低密度征等改变，可为临床诊断侵袭性肺曲霉病提供重要线索。

周围型肺癌典型影像学多表现为带有毛刺肿块影、不规则偏心型厚壁空洞等。肺结核典型影像学多表现为肺部树芽征、爆米花征，空洞多为薄壁、张力性及净化性空洞及纤维厚壁、干酪厚壁向心型空洞，肿块及结节无毛刺但多伴有卫星灶，增强扫描多表现为环状强化及不均匀强化等改变；二本例发病及治疗过程中胸部CT平扫及增强扫描仅表现为右上肺不规则厚壁偏心空洞，左上肺、右中叶及双肺下叶多发小结节，左下肺小空洞影，纵隔肺门多发淋巴结肿大等进行性恶化，符合周围型肺癌并肺内及纵隔肺门淋巴结转移的影像表现，而缺乏肺部真菌病的特征性改变，也不具备肺部结核病的典型影像学改变。

鉴于本病临床和影像学均缺乏特异性，确诊必须依赖肺组织病理学证据或肺组织标本、胸腔积液及血液真菌培养阳性，但不包括支气管吸取物、BALF曲霉培养阳性。近年来的研究发现，血液标本中真菌细胞壁成分半乳甘露聚糖抗原(GM)和1，3-13-D葡聚糖抗原(G试验)的检测，其中GM检测可在临床症状和影像学尚未出现前数天表达阳性，对高危患者连续动态监测具有早期诊断的价值；G试验一般在临床症状和影像学出现数天后才表达阳性，是诊断侵袭性真菌感染的微生物学检查依据之一，其敏感度和特异度均达到80％以上。

本资料显示，诊断初期针对病原学检测主要集中在结核分枝杆菌相关检测，虽进行了痰液和BALF等标本真菌检查，但未进行侵袭性真菌方面的免疫学检测，虽进行肺组织及淋巴结穿刺及肺组织活检，但只满足于病理学检查而忽视了真菌方面检查；客观上真菌肉芽肿有时与结核性肉芽肿难以区别，这也是本例3次组织病理学均诊为结核性肉芽肿的原因。

曲霉感染典型的病理改变为真菌性肉芽肿，与其他真菌一样由类上皮细胞形成肉芽肿结节伴多核巨细胞，不同的是在多核巨细胞内或肉芽肿中可见曲霉生长，曲霉形态特殊，呈分节和分支状，且分支与主干呈锐角；结核性肉芽肿如有坏死，可见到干酪样坏死，这种干酪样坏死一般真菌感染时不出现，但如果是增殖型结核，可没有干酪样坏死，与曲霉相似，但特殊染色找不到真菌菌丝，而典型病例可以找到结核分枝杆菌菌体。

侵袭性肺曲霉病的治疗往往是确诊后进行。若有宿主因素，病情为急性、重症时可考虑按拟诊结果治疗，同时积极开展有关真菌的微生物学检查，并根据患者病情，必要时可考虑有创诊断技术。本例在诊断初期已行经皮肺穿刺并取得标本，遗憾的是未进行侵袭性肺真菌感染相关病理学特殊染色检查，甚至到治疗开始时也未进行肺组织标本真菌培养。在明确诊断后给予伏立康唑和伊曲康唑抗真菌治疗，取得了良好的疗效，避免了莫西沙星等大量抗结核药物长期应用，重要的是排除了肺癌晚期转移的诊断。

本例误诊原因：对患者结核病史、影像学诊断、病理学诊断单一因素过分信赖，而忽略了长期应用抗生素史、抗酸杆菌或结核分枝杆菌始终阴性及病理学缺乏肿瘤学依据，对肺部真菌感染尤其是侵袭性肺部真菌感染认识不足。组织病理学HE染色发现肉芽肿性改变，只想到了常见的结核性肉芽肿而忘记了真菌慢性感染导致的炎性肉芽肿，HE染色时侵袭性曲霉可呈无色或稍红色，不注意易漏诊等。