肺癌诊疗的现状与未来

丁香园：王教授，您好，感谢您接受丁香园的采访。此次访谈是丁香园与绿叶思科联合主办的中国肿瘤发展二十年主题活动的内容之一。我们注意到，大约20年前，您恰好拿到了博士学位。近20年来，就您个人感受而言，我国的临床肿瘤工作主要取得里程碑式的进步是什么？目前还有哪些亟待改善的方面？

王东教授：感谢丁香园与绿叶思科药业公司。20年前我拿到了博士学位，20年前肿瘤学科正式成立，近20年也是临床肿瘤工作快速发展的重要阶段。

肿瘤学科的显著特点包括以下三个方面。第一，肿瘤学科从基础医学向临床医学转变取得巨大成果。20年前我做博士时开始接触EGFR基因、p53基因等肿瘤基因，20年后针对这些基因的靶点药物治疗已经运用到临床，并给患者带来了巨大的受益，这是最显著的进步。第二，循证医学的理念逐渐深入人心。过去国内的化疗、放疗大部分是基于教科书或者基于经验，不够注重循证医学，但是近十年来国内进步巨大，包括肿瘤学在内的医学治疗水平和治疗理念完全发生了改变，从过去的教科书和经验式向科学性发展，这是革命性的突破。第三，多学科协作的理念逐渐深入人心。肿瘤的治疗手段涵盖手术、放疗、化疗、中医中药多个方面，多学科的协作能给患者带来真正的益处，能使患者能得到早期的诊断、规范的治疗，这也是非常好的进步。虽然某些药能给患者带来受益，比如使肺癌患者提高三个月乃至六个月的生存时间，但是如果多学科之间能够密切协作，使患者得到正确的诊断、规范的治疗，可能患者生活质量的提高和生存时间的延长要优于单纯的药物治疗，这是我国要进一步深化的。

目前还有哪些亟待改善的方面很多，但是我想从不同层面来谈值得要关注的问题。第一，追溯历史20年前就有了多学科协作，但是10年前才真正提出该观念，而逐步被认可大概有5年时间，我们要走的路还很长。我院肿瘤学科在医院的支持和领导下也做了很多工作。我们联合胸外科、影像科、呼吸科于2009年在重庆地区最早成立肺癌诊疗中心，以实行多学科联合门诊、会诊制度。另外，我们还联合妇产科、B超室利用锎中子治疗的优势成立了宫颈癌研究所。这样一来妇科医生就知道了治疗宫颈癌还有放疗和锎中子治疗等手段，同时锎中子治疗技术也能和临床密切结合，在宫颈癌和低位直肠癌的治疗中取得良好的效果。第二，进一步加大基础科学的力度，把基础研究向临床推进，包括肿瘤分子的分型、基因的诊断以及肿瘤基因突变与治疗的相关性等，这方面的工作还有待深入。第三，我国的中医中药应该突显特色，我们的前辈在这方面做了大量优秀的工作，但还有很大的发展空间，特别是结合现代工艺中药的发展以及循证医学大规模临床研究的证据，这样才能使中医中药的发展能走向世界，进一步贡献肿瘤患者，这也是我们急需要做的。

丁香园：EGFR-TKI的付诸应用标志着肺癌尤其是非小细胞肺癌全面进入靶向治疗的阶段，不过很快临床上就出现了耐药的病例，有研究者称，靶向治疗遇到了瓶颈期。对此，您的观点是怎样的？

王东教授：我国第一个EGFR-TKI（ 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）上市至今大概有八九年时间，国内的临床应用经验以及国外的一些证据表明不论早晚，大部分患者最终还是出现耐药。耐药问题确实是我们在肺癌领域跨出一步后遇到的新问题，对这个问题怎么理解、怎么处理也是摆在基础研究者和临床工作者面前的一个重要问题。我是这样理解耐药问题的，过去认为肿瘤本身是基因变异，现在把这个基因分为驱动基因、伴随基因，但是总的来讲我们对肿瘤的认识还很少，这是药物治疗产生耐药最主要的原因。靶向治疗也是如此，因为靶向药物主要针对的是一个基因或一条信号通路，然而肿瘤细胞非常聪明，它还可以通过旁路激活，或采取某种机制逃避。因此，可以预见短期之内耐药问题并不能完全解决。

丁香园：目前在临床上面对TKI耐药，并没有基于高级别证据的指南或共识，当遇到这种情况时，您一般怎样处理？

王东教授：我国专家就TKI耐药问题做了很多工作，大家认识到耐药或者说治疗失败的进展可以分为两种形式，即缓慢性进展和暴发性进展，我非常赞同这种观点。缓慢性进展的患者使用TKI治疗出现耐药后不必立即停药，或者说不适合立即停药，因为这类患者立即停药将面临停药后肿瘤快速进展的可能。然而，暴发性进展的患者应该立即停药，之后更换其他治疗手段，包括：一、化疗，有证据表明间隙化疗后患者可能还会对TKI敏感。二、联合化疗，有证据表明在化疗的间隙期序贯使用TKI，即间隙序贯联合模式，也、能使部分耐药患者获益。三、如果一些耐药患者出现了局部进展，影响到生活质量甚至威胁到生命，譬如脑转移、脊柱转移或包块压迫，可以加用或改用局部治疗手段，包括放疗、射频消融治疗和放射性碘粒子植入治疗等。

丁香园：在目前的指南中，晚期非小细胞肺癌肺癌的一线化疗一般是含铂两药方案。在完成既定化疗周期后，在接下来的维持治疗策略上，目前还有一些争议。在这方面你的体会是什么？

王东教授：总的来讲晚期非小细胞肺癌肺癌一线化疗之后的维持治疗是应该的，但是必须分层考虑这些问题。第一，EGER突变的患者可以直接用TKI维持治疗。第二，体力状态较好、年轻、肿瘤分化较低的患者在完成了既定的一线化疗之后，可以根据现有循证医学的证据使用单药化疗进一步维持治疗，这样可以使患者的PFS更长。第三，基础情况差、老年、并发症多的患者应慎重用维持治疗，对这些患者一味强调维持治疗可能造成不必的过度治疗，相反支持治疗加随访观察对他们更有益处。

丁香园：小细胞肺癌也是广大临床医生关注的焦点，数十年来，取得的进展并不多，目前的一线治疗方案已经沿用了十余年。在您看来，这其中原因何在？

王东教授：小细胞肺癌大概占肺癌10%-15%，近年来有增多的趋势。小细胞肺癌的治疗包括手术、放疗、化疗和其他手段。但是由于小细胞肺癌自身的特点，化疗在其中起到更为重要的作用。就化疗而言，基本上在20年前就确定了EP方案（VP-16、DDP）为基础的一线方案。目前为止，二线的托泊替康、伊立替康，以及三线的吉西他滨、多西紫杉醇，均不能超越EP方案在小细胞肺癌治疗中的地位。

小细胞肺癌的诊治还有以下问题需要关注。第一，小细胞肺癌一定要由经验丰富的病理医生进行诊断，决不能把低分化的类癌或者伴有神经内分泌分化的低分泌腺癌误诊为小细胞肺癌，否则肺癌的治疗将指向两个完全不同的方向。第二，小细胞肺癌的治疗仍以化疗为主，EP方案是经典的一线方案，目前具有不可超越的地位，在化疗方面不要把二线乃至三线治疗提前，这是非常错误的。同时要慎重小细胞肺癌治疗的药物搭配，有些医生把血液同性极强的两种药物叠加使用，似乎是为了追求肿瘤早期的快速缩小、追求反应率，实际上给病人造成了更多的伤害，这点需要注意。第三，其他学科在小细胞肺癌治疗中的作用和地位需要进一步切入和肯定，比如说放疗对于临床达到完全缓解(CR, complete response) 患者的脑转移的预防性治疗，放疗对于小细胞肺癌转移性病灶比如骨转移的姑息性治疗。

小细胞肺癌治疗进展不多的原因是多方面的，但最根本的原因还是由小细胞肺癌本身的特殊性造成的。因为小细胞肺癌是低分化甚至是未分化的细胞，我们对它向什么方向发展、分化了解的很少。就目前仍然薄弱的干细胞研究领域而言，至今也未发现小细胞肺癌明确的干细胞，我们反思后认为可能小细胞肺癌本身就具有更多的干细胞特点，这也是它开始治疗敏感、最终导致耐药、而且进展快速的一个原因。第二，小细胞肺癌的基础研究领域里找不到很好的切入点，针对已知靶点和信号通路的抑制剂对小细胞肺癌都效果不佳。第三，尽管前期做了大量工作，至今为止仍未能在分子水平和信号通路水平发现小细胞肺癌独有的特点，这可能也是其中的部分原因。第四，无论是一线治疗效果不佳的患者，还是是反应良好的患者，都应体现出放疗的介入作用。目前，小细胞肺癌治疗指南上提倡联合同步的放化疗对患者更为有益。虽然鉴于患者的身体状况和医疗设施条件的限制，很多单位还没有开展起来，但是我们还是要肯定和强调放疗、早期手术以及姑息手术、所起的作用，不应认为小细胞肺癌一经诊断就一定只有化疗可行，综合治疗可以提高小细胞肺癌的治愈率。

丁香园：肺癌的免疫治疗也是研究相当热门的领域，虽然现在有不少处于研发阶段的肺癌疫苗，有些还进入到了临床试验阶段，但之前很少有成功的先例，您对免疫治疗的前景怎么看？

王东教授：免疫治疗是国内外研究的热点。虽然还没有取得肯定性的突破进展，但是已经为患者和临床肿瘤学所关注，在肺癌治疗中很有前景和潜力。但是必须认识到以下这些问题。

第一，免疫治疗的复杂性。因为免疫治疗不仅仅涉及肿瘤细胞本身，还反映肿瘤和宿主、肿瘤和内环境之间复杂的关系，所以免疫治疗比化疗、甚至小分子靶向治疗复杂得多。第二，虽然免疫治疗在肿瘤治疗中很有前景，但目前它仍然是继手术、化疗、放疗之后的辅助治疗，不能以单纯的免疫治疗代替其他治疗方法。当然，如果最终免疫治疗取得突破性进展，患者可能不用采取放化疗和手术了，这是患者的希望所在。第三，免疫治疗的概念非常广阔，包括针对肿瘤细胞本身的疫苗、针对免疫系统调节的抗体、过继的免疫细胞输注等。所以，应当指出目前很多单位开展的NK细胞(自然杀伤细胞)、CIK细胞(细胞因子诱导的杀伤细胞)技术并不能代表免疫治疗，不能以偏概全，正确认识免疫治疗也有助于技术合理规范的运用。

丁香园：除了临床工作之外，我们还注意到，您也进行了大量的基础研究，请向大家介绍一下您和您的研究团队专注的主要方向以及目前取得的一些成果？

王东教授：自2003年本人回国之后，我和我的研究团队主要从事DNA修复与肿瘤方面的工作。大家知道生命的本质就是DNA，DNA和肿瘤的发生、发展密切相关，其中主要的原因就是外界和自身产生的各种有毒物质可以对DNA产生损伤，损伤不能被修复的话就容易导致肿瘤的发生。我们用放疗和化疗治疗肿瘤，对肿瘤细胞的DNA造成损伤，而肿瘤细胞DNA损伤的修复不强，这也就带来了治疗的抵抗。近十年来，我们在DNA损伤修复方面特别是如何利用该途径提高肿瘤放疗和化疗的敏感性做了一些工作。

脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶-1(APE1)是细胞DNA损伤修复的重要分子，其表达在肿瘤组织中高于正常组织，是大部分肿瘤特别是肺癌的重要标志。如果能抑制APE1的蛋白表达或者敲除APE1基因，就能显著杀伤肿瘤细胞，从而提高放化疗的敏感性，应该说这是一个很好的潜在治疗靶点。前十年我们针对APE1分子做了一些工作，去年因此获得了重庆市科技进步一等奖。

目前有关APE1分子的工作主要包括两个方面。第一个方面是APF-1分子在临床中诊断和的预测的价值。例如肺癌的治疗中，含铂方案是基础方案，铂类耐药是基本耐药，我们正在研究APE-1分子是否和铂类耐药有关，取得了较好的成绩。这样就把肿瘤过去的靶点（target）研究逐渐转移到标志物（well mark）研究上来，二者结合起来更有意义。针对这样的分子采取一系列抑制策略，我们实验室进行了大量工作，包括从中药小分子数据库里筛选相应的抑制剂，仍正在进行之中。

第二个方面是注重从基础研究向临床研究的转化，包括肺癌，这是我科第一关注的肿瘤，另外宫颈癌和头颈部肿瘤也是我们的特色。特别是在宫颈癌的临床研究中，我们单位拥有全国第一台锎中子治疗机，在全国首先开展锎中子治疗技术，主要用于宫颈癌的治疗，我们治疗的宫颈癌的世界例数最多、效果最好，这个项目在2010年获得了重庆市科技进步一等奖。头颈部肿瘤治疗主要是靶向治疗，包括单抗、小分子联合放疗治疗鼻咽癌、喉癌以及其他肿瘤的脑转移。