硬皮病发病病因及发病机制

硬皮病(scleroderma)，是以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织纤维化、硬化及萎缩为特点的结缔组织病，其主要特点为皮肤、滑膜、骨骼肌、血管和食道出现纤维化或硬化。

1、血管异常 患者多有雷诺现象，不仅限于肢端，也发生于内脏血管;组织病理显示皮损及内脏多可有小血管(动脉)挛缩及内膜增生，故有人认为本病是一种原发性血管病，但由于血管病变并非在所有患者中都能见到，故也有认为血管病变并非是本病唯一发病因素。

2、免疫异常 这是近年来最为重视的一种看法。在患者体内可测出多种自身抗体(如抗核抗体、抗DNA抗体、抗ssRNA抗体、抗硬皮病皮肤提取液的抗体等);患者体内B细胞数增多，体液免疫明显增强，在系统型患者循环免疫复合物测定阳性率高达50%以上，多数患者有高丙球蛋白血症;部分病例常与红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎、干燥综合征或桥本氏甲状腺炎并发。目前多数认为本病可能是在一定遗传背景基础上再加持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病。

(1)血管损伤学说：雷诺现象常为SSc的早期表现，这就说明早期病变是明显的血管损伤，不仅发生在指(趾)末端，也可发生于内脏器官。最近有人认为SSc是血管内皮细胞反复损害的结果，内皮细胞损害引起毛细血管通透性改变，小动脉壁损伤导致血小板聚集和内皮细胞增生。内皮细胞损害多样性，有肿胀、增生，继之血栓形成造成管腔变窄，组织缺血。这些血管病变见于皮肤、骨骼肌、消化道、肺、心、肾及脑等多系统血管。本病早期虽有显著的血管病变，但在血管壁很少找到免疫球蛋白、补体和免疫复合物，所以也说明内皮损伤是本病发生的基础。

(2)免疫学说：本病与系统性红斑狼疮、皮肌炎、舍格伦综合征、类风湿关节炎等自身免疫性疾病常同时或先后并存，此外病程中常可发生特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性贫血等。本病在血清中存在多种自身抗体，且往往存在多细胞株高丙种球蛋白血症、免疫复合物等，提示为自身免疫性疾病。这些自身抗体包括：Scl-70又称抗局部异构酶Ⅰ抗体，抗着丝点抗体、抗核仁抗体(包括对不同核仁成分)、抗PM/SSc抗体等等，这些自身抗体的作用机制尚不是很清楚，但其相应的靶抗原都是细胞核代谢的重要成分，因此有人提出本病是由于分子模拟所致。T淋巴细胞在SSc的周围循环和组织中也有明显异常。在周围血中T细胞减少，T辅助淋巴细胞与抑制T细胞比值升高;皮肤真皮层淋巴细胞主要为T辅助淋巴细胞，局部分离出的淋巴细胞经刺激后可以出现能活化皮肤成纤维细胞的细胞因子。总之，本病中有明显的体液免疫异常和细胞免疫异常。

(3)纤维异常增生：本病的皮肤和内脏器官广泛纤维化，是由于新合成的胶原代替了大多数或全部的皮下组织，因此使皮肤绷紧和硬化。从SSc病人的皮肤分离出来的成纤维细胞的某些亚型在培养中可以合成过量的胶原(以Ⅰ、Ⅲ型为主)、糖蛋白等。实验还证明局部胶原分解减少。目前研究表明TGF-B(生长转化因子)不仅可直接刺激而且还分泌PDGF-β(血小板源性生长因子)间接刺激成纤维细胞的生长。