军团菌肺炎

【概述】

概述：军团菌病(legionella pneumonia)是由军团菌引起的一种以肺炎为主要表现的全身性疾病。军团菌属共有40种，临床分离株大多数为嗜肺军团菌(legionella pneumophila)，其次是米克戴德军团菌(L micdadei)，其他少见。系革兰阴性杆菌，但着色较浅。严格需氧菌，初代分离培养时营养要求特殊，需用含抗生素和半胱氨酸、铁的选择性特殊培养基如活性炭酵母琼脂培养基(CYE)和BCYE-Ω培养基。调节准确的培养基pH值和一定浓度的CO2环境(2.5%ｖ5%)与培养时间(至少5天)是保证细菌培养、分离能否成功的关键。临床实验室对本菌检出率甚低，多数是根据血清抗体测定诊断本病。

军团菌病(legionnairesdisease)是近30年来新发现的急性细菌性传染病之一，主要由嗜肺军团菌(Legionellapneumophila，LP)引起，以肺部感染伴全身多系统损伤为主要表现，也可表现为无肺炎的急性自限性流感样疾病，具有分布广、易造成流行和不易诊断的特点。军团菌病的传播流行与使用中央空调、淋浴设施等有密切关系。1976年，美国费城举行全美退伍军人集会期间暴发了重症肺炎，最先作为军团病来报道，其后美国疾病控制中心(CDC)证实此次流行乃由一种新的细菌军团病杆菌所致，1978年正式定名为嗜肺军团菌。 年老体弱以及有慢性心、肺、肾疾病和糖尿病、血液病、恶性肿瘤、艾滋病或接受大量免疫抑制剂治疗的患者易患本病。嗜肺军团杆菌可与大肠杆菌、肠炎杆菌、铜绿假单胞菌、念珠菌、新型隐球菌或卡氏肺孢子菌等混合感染，形成难治性肺炎。军团菌肺炎散发病例在院外获得性肺炎中占1％～15％，占院内获得性肺炎的3.8％，夏末秋初是本病的好发季节。

(一)病原学 军团菌为革兰阴性需氧杆菌、机会致病菌，有鞭毛、能运动，还有旋毛，是一种人类单核／巨噬细胞的兼性细胞内寄生菌。目前，军团菌科军团菌属细菌有48种、70个血清型。约90％的感染是由LP所致，以血清I型(IJP1)最常见，6型(LP6)次之。国内已定型者有LP1、LP3、LP5、LP6、LP9、Lm等。军团菌对生长条件有特殊要求，在普通培养基上不能生长，仅在BCYE琼脂等特殊培养基上培养4～5天后才可形成灰白色菌落，培养和分离困难，又有苛养菌之称。该菌具有其他革兰阴性杆菌所具有的内毒素，同时尚含有溶解细胞的外毒素及多种活性酶，使其具有较强的致病性。军团菌广泛存在于全世界的自然环境水和大厦的供水系统中，从河水、沟渠、土壤、灰尘、空调冷凝水、冷却塔等外环境，以及医院饮用水、超声湿润器、呼吸医疗器械中都曾分离出此菌，尤其是空调设备冷却水中检出率最高。军团菌喜水、存活时间长。在蒸馏水中可存活139天，在自来水的龙头中可存活1年左右，当温度在31～36℃和水中含有丰富的有机物时，可使军团菌长期存活，甚至定居，而在灭菌的自来水中不生长。国外有有水即有军团菌之说。空调系统的带菌常是多次流行的原因。常用消毒剂如异丙醇、次氯酸钠和75％乙醇溶液对军团菌均有杀灭和抑制作用。

(二)病理 军团病的病理改变涉及肺、肝、肾、肌肉及中枢神经系统等，其中以肺部病变最为显著。军团菌肺炎的组织损害主要发生在肺泡管和肺泡，病理特点为广泛分布的多灶性纤维素性化脓性炎症，常伴有纤维蛋白性和少量黏液性渗出性胸膜炎，脓胸罕见。显微镜下，可见严重的肺泡和支气管炎。肺泡内有大量中性粒细胞，偶可在肺泡间隔、血管周围淋巴管内、肺门和支气管旁淋巴结内发现细菌。肺炎可修复，但亦可能吸收不完全，引起间质性炎症和纤维化。在免疫低下者可发生广泛的肺泡损伤伴透明膜形成，并可引起肺外多器官播散性小脓肿。但军团菌肺炎病理组织学改变没有绝对特异性，因此必须结合病原学检查。军团病胸外病变分为炎症性病变、感染中毒性病变及继发性病变。肝脏可见小叶中心脂肪变。肾脏活检显示间质性肾炎病变。本病伴横纹肌溶解，并因此而加重肾脏的损害，发生急性肾功能衰竭。神经系统病变目前认为由毒素引起的可能性较大。脑血管有微血栓形成，脑组织呈点状出血。上述病变随疾病恢复可消散而痊愈。诊断思路

(一)病史要点 (1)接触水是疑为本病最重要的病史(线索)，发病前旅游史亦很重要。 (2)临床表现多样，轻型可仅有自限性流感样症状(庞蒂亚克热，Pontiac fever)，重者则可表现为以肺部感染为主的全身多脏器损害。 (3)潜伏期2～10天。患者有短暂的不适、厌食、嗜睡、乏力等，骤起高热，可高达40℃以上，常伴寒战和间歇性干咳，带少量血丝。肌痛常很明显。胸痛发生率33％，剧烈胸痛易被误诊为肺栓塞。呼吸困难占60％，干咳、胸痛、呼吸困难逐渐加重，也可出现休克和呼吸衰竭。 (4)明显的肺外表现是本病的特征之一。

①早期出现消化道症状，如恶心、呕吐和水样腹泻；

②神经精神症状，如头痛、嗜睡、谵妄、意识障碍；

③肾功能损害甚至可发生急性肾功能衰竭；

④心脏受累后可出现心包炎和心内膜炎。

(二)查体要点 (1)肺部哕音出现较早而实变体征较迟，可闻及胸膜摩擦音胸膜摩擦音。1／3患者有少量胸腔积液。 (2)高热且心动过缓有提示诊断意义。

【病原和发病机制】

发病机制：军团菌是一类特殊营养的革兰阴性需氧菌，在一般培养基上不生长，可在含有磷酸铁和L-半胱氨酸的F-G琼脂培养基，或缓冲的活性炭酵母提出物(BCYE)琼脂培养基上、在pH6.0ｖ6.9、35?含2.5%CO2的空气中缓慢生长，菌落细小，有棕褐色素沉着。军团菌含多种外毒素与内毒素，几种毒素共同作用才引起疾病，主要通过污染水的气雾传播，细菌被直接吸入可能性较大，肺部病变发生机制与以下因素有关：

①军团菌产生毒性因子引起肺实质和白细胞改变；

②军团菌释放趋化因子，具有肽性质，对白细胞有趋化作用，能使其释放出溶酶体，引起肺的持续性损害；

③军团菌能释放蛋白裂解酶，为一种中性蛋白酶，能裂解趋化性碎片所产生的C3或C5引起的炎性反应。

细菌侵入肺组织后病变主要位于肺泡，可能由肺泡逆行至呼吸性细支气管，再到较大的小支气管，少量延及间质，或到胸膜、淋巴管、胸导管与血循环。

【病因】

病因：军团菌肺炎是由革兰阴性嗜肺军团菌所引起的肺炎。

污染有军团菌的小颗粒气溶胶(直径5 m)可直接被吸入细支气管和肺泡造成感染。吸入军团菌后，发病与否和细菌数量、菌株毒力及机体免疫力密切相关。吸入的病原菌先累及呼吸系统。菌体上的糖萼(glycoealyx，又称多糖包被)可黏附于宿主下呼吸道细胞，然后依赖细胞吞噬而入侵，引起细胞病变。进入肺泡的LP被单核／巨噬细胞吞噬后不易被杀死，而且在其内繁殖，形成细胞内感染循环。细菌产生和释放的各种活性酶与毒素引起肺组织损伤及一系列临床症状。随着细胞免疫的建立，特异性抗体及补体对吞噬细胞吞噬的LP起促进作用，感染得到控制。

【辅助检查】

其他辅助检查：X线表现早期多为单侧弥漫片状浸润，以后发展成致密的大叶实变，也可累及多叶。严重者可出现空洞和肺脓肿改变，30%患者有少量胸腔积液。

1．胸部X线片 本病的x线片表现缺乏特征性，可有多种表现，如单个或多个炎性浸润灶、肺叶实变、块状阴影伴有空洞，少数病例仅表现为肺纹理增多。但以偏外周的多发性片状病灶较为常见。病灶发展迅速，还可伴有胸腔积液。肺部病灶消散缓慢，经治疗后约50％患者2周后病变明显吸收，1～2个月才完全消散，少数可延至数月，残留纤维条索影。有研究认为军团菌的吸收是最慢的，有时x线影像可显示恶化。在经有效治疗后肺部x线病变常继续进展为本病的特征之一。 2．血常规检测 半数以上患者外周血白细胞中度增高，大于10109／L，以中性粒细胞增高为主，有核左移现象。个别病例出现一过性再生障碍性贫血，白细胞可下降至1.2109／L。约1／3病例可见显微镜下血尿，并有蛋白尿及管型。 3．病原体检测 (1)支气管抽吸物、胸液、痰液或支气管肺泡灌洗液做吉姆萨染色后镜检，可见细胞内的军团杆菌。 (2)军团菌分离培养：军团菌的诊断有赖于病原菌的分离培养，这是诊断军团菌感染的金标准。在特异性抗菌素治疗前，取患者痰、下呼吸道分泌物、胸水、肺活检组织进行培养，可以获得细菌。由于军团菌的生长周期长，培养过程中易受到其他微生物和杂质的抑制，分离培养的阳性率较低。为抑制其他微生物并促进军团菌生长，实验室可采用特殊的选择性培养基，可以获得较高的阳性率。 (3)直接荧光抗体染色法：用于快速检测各种被检病理标本中的军团菌。 (4)尿LP1抗原检测：常用ELISA法及放射免疫法检测。因收集病人的尿比痰容易，且敏感性可达90％，阳性持续时间可至起病后数周之久，故有较好的应用前景。一般常用ELISA法。检测尿中军团菌可溶性抗原对早期诊断有用，起病3天后即可在尿中发现该抗原，持续存在数周，不受治疗药物影响。但无法检查LP其他型及非嗜肺军团菌种引起的感染。 (5)PCR技术：具有快速及敏感性高的特点，能检测环境水标本中的军团菌，还用于检测临床标本中的军团菌。在军团菌的早期诊断方面具有一定的价值。 (6)脉冲场凝胶电泳(PFGE)。 (7)血清抗体的检测：主要有间接免疫荧光法、ELISA法、试管凝集试验(TAT)、微量凝集试验(MAA)等。感染军团菌后，1周左右即可测出IgM抗体，IgG抗体要在病后2周开始上升，1个月左右达到高峰。军团菌抗体水平诊断：双份血清效价呈4倍增长，单份血清效价，间接荧光法达1：128或以上，试管凝集试验达1：320或以上，微量凝聚试验达1：64或以上才有诊断意义。而要达到诊断水平常常需较长时间，早期诊断的意义不大。有资料报道，只有25％～40％的患者在病后1周抗体开始增高，抗体一旦产生，持续时间较长，因此单份血清抗体效价往往难以确定患者是现症病人还是既往感染。在25％的健康人中，可能有嗜肺军团菌I型抗体水平增高，给诊断带来困难，同时军团菌还与多种细菌存在交叉反应，血清抗体的检测方法需进一步改进。 目前在实际工作中，由于对军团菌的危害认识不足、重视不够以及实验条件滞后等原因，对急性感染病例难以作出早期诊断，往往是在常规治疗效果不好的情况下才进行军团病检测和诊断。 4．其他 血沉显著增快。血清ALT中等度升高。约15％的病例可出现氮质血症。脑脊液检查一般无异常，少数可见压力升高及单核细胞增多。50％～70％有低钠血症(130 mol／L)，此项检查有助于诊断和鉴别诊断。

鉴别诊断：应排除其他原因引起的肺炎，如支原体肺炎、鹦鹉热、Q热、病毒性。

1．非典型肺炎 这组疾病包括支原体肺炎、鹦鹉热肺炎、Q热及军团菌肺炎，有时临床症状相似，如咳嗽、少痰及革兰染色无致病菌发现等。鉴别主要依靠不同的易患因素及有关的实验室检查(表4-8)。

表4-8 非典型肺炎鉴别

2．肺梗死及肺梗死 肺梗死常有低氧血症、胸痛、咳血性痰等，并与军团菌肺炎有某些相似的易患因素，如老年人、慢性病患者等。但军团菌肺炎病人常见的无力、厌食、嗜睡等症状肺梗死病人少见，且肺梗死病人发热不及军团菌肺炎病人严重。有关的实验室检查可资鉴别。

【预后】

预后：统计表明，影响预后的主要因素是抗生素的选择及机体状态。体质好，并应用红霉素治疗者病死率低(约5%)，而免疫抑制者和未接受红霉素治疗者却很高，可达80%。早期确诊，并随之予以正确治疗者，免疫正常者病死率由25%下降至7%，而免疫抑制者则由80%降至25%。使用红霉素和四环素的总病死率为5%ｖ10%，但不合适的抗生素治疗如氨苄西林等青霉素类、头孢菌素类以及氨基糖苷类治疗者，病死率高达22%ｖ34%。与预后不良的有关因素为：低钠血症；出现低血压并需用正性肌力药物；经药物治疗肺炎无吸收；白细胞总数偏低；延误特异性治疗及出现呼吸衰竭。早期给予有效抗生素且足量治疗者预后较好。正确使用抗生素治疗者，肺功能可完全恢复正常。少数病人可遗留有肺纤维化改变。

军团菌病是病死率较高的疾病。如不能尽早得到适宜的治疗，其死亡率将会增加。流行发病者经治疗病死率5％～24％，散发病例病死率可高达69％。死亡原因主要是进展性呼吸衰竭。若并发急性肾衰竭时，病死率上升至53％，具有2个脏器受损伤的病死率为66％，3个脏器受损的病死率为95％，4个脏器受损的病死率为100％。医院内感染的病死率可达60％。经特殊治疗者，病死率下降为5％左右。痊愈者除少数神经系统症状严重者可遗留轻微失语和遗忘外，可完全恢复。胸片对判断疗效无价值。早期诊断、合理治疗及病人的免疫状态是决定预后的重要因素。