重症院内获得性肺炎

医院获得性肺炎可由多种致病微生物引起，其中细菌性感染占90%以上。了解病原菌流行病学资料，对于治疗初期经验性选择抗菌药物有重要价值。国内(1987～1988)678家医院病原调查统计资料显示革兰阴性杆菌感染占57%，革兰阳性球菌占29%，厌氧菌4%，真菌7%，非确定3%。上海瑞金医院肺科呼吸机肺炎者支气管肺泡灌洗液(BALF)病原菌检出率为84.2%，革兰阴性杆菌占66.5%(其中铜绿假单胞菌占20.9%)，革兰阳性球菌占33.5%，单一菌种感染占63.3%，混合菌感染36.7%。Barlett报道的HAP的微生物学资料见表1。

1.革兰阴性杆菌 革兰阴性杆菌为最常见的病原菌(50%～70%)，主要为铜绿假单胞菌，多发生于重症监护室和接受机械通气治疗的患者，以及有免疫功能抑制或慢性阻塞性肺病等基础疾病者，先期用抗生素及糖皮质激素者。肠杆科如克雷伯白菌属，肠杆菌，变形杆菌属，枸橼酸杆菌属，沙雷菌属亦常见。其他非发酵菌，如非铜绿假单胞菌/洋葱假单胞菌，恶臭假单胞菌，不动杆菌，嗜麦芽黄单胞菌亦见于免疫抑制者发生的医院获得性肺炎。

2.金黄色葡萄球菌 为最常见的革兰阳性球菌感染(15%～30%)，尤多见于昏迷、创伤和合并伤口感染者，尤其近期流感病毒感染，糖尿病和肾衰者。近年来耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染报道日益增多。

3.厌氧菌 由于标本收集和培养技术方面存在的问题。厌氧菌感染的发病率报道不一，而且可能为确切反应实际发病率。常见菌包括消化球菌属，消化链球菌，梭杆菌属，拟杆菌属等。且常见于革兰阴性杆菌混合感染。

4.军团菌 可见于病室环境(空气、供水)及医疗器械污染，亦见于曾用皮质激素者，曾有地方性局部流行的报道。

5.病毒 多见于儿童患者，以呼吸道合胞病毒为多见。免疫抑制和接受移植治疗者常见巨细胞病毒，并偶见单纯疱疹病毒。

6.真菌 多见于长期、大量使用免疫抑制剂，糖皮质激素和抗生素治疗的患者，例如灼伤患者，骨髓移植或其他脏器移植者。常见致病菌为念珠菌，曲霉菌和毛霉菌，多与细菌感染混合发生。

7.结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌 多见于HIV感染和AIDS病患者，亦见于其他免疫抑制患者，其发病率虽然1%。但仍应重视鉴别诊断，以免在病区内发生传播。

8.其他 某些社区获得性肺炎的病原菌，如肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，偶见于医院获得性肺炎患者。曾经胃肠道局部使用抗生素作选择性消化道脱污染(SDD)治疗者可能发生肠球菌感染。另外如卡氏肺孢子虫和弓形虫感染等亦引起重视。

医院获得性肺病原学变化值得注意，Miller等指出，自20世纪80年代以来，某些病原菌的发生率有所增高，例如铜绿假单胞菌由12%增至17%，金黄色葡萄球菌由13%增至17%，肠杆菌科由9%增至11%，凝固酶阴性金葡菌由1%增至2%，白色念珠菌由3%增至5%，而且各种细菌对常用抗生素的耐药性发生率亦迅速增高。此外亦见某些病原菌发病率有所降低，例如大肠杆菌由9%降至6%，克雷伯菌属由11%降至8%，变形杆菌属由7%降至3%。病原菌的流行病学调查对宏观调控抗菌药物的研究和防治应用策略亦具有重要参考价值。

医院获得性肺炎的发病率高，可能与两方面的因素有关，即全身和呼吸道局部免疫防御功能受损以及存在多种有利于病原体侵入肺部的环境和途径，包括吸入、血行播散等。影响医院获得性肺炎发病的危险因素包括：老年，慢性肺部疾病或其他基础疾病，恶性肿瘤，免疫受损，昏迷，吸入，近期呼吸道感染等，以及长期住院,特别久住ICU，人工气道和机械通气治疗，长期经鼻留置胃管，胸腹部手术，长期抗生素治疗，糖皮质激素、细胞毒药物和免疫抑制剂、H2受体阻滞药和制酸药应用等，这些因素相互作用。

口咽部分泌物经呼吸道吸入是医院获得性肺炎的重要发病原因，下呼吸道防御能力取决于鼻咽、气管-支气管等呼吸道局部以及全身免疫防御功能。健康人睡眠时口咽部分泌物常发生微量吸入，但分泌物中含菌数量少，主要为肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，金葡菌和厌氧菌等，且全身和呼吸道免疫防御功能完整，因此能将进入的细菌有效清除，下呼吸道保持无菌状态。但许多住院病员口咽部定植菌大量增加，容易引起吸入，且免疫防御功能障碍。结果经常有多量细菌吸入，超过全身和局部免疫清除功能，因而发生肺炎。

细菌黏附可能是上呼吸道定植菌大量增殖的重要发生机制。老年、吸烟、营养不良、气管插管等造成支气管上皮损伤，局部IgA产生减少，巨噬细胞减少和趋化减弱等原因，中性粒细胞弹性硬蛋白酶的作用清除表面纤维连结蛋白，促进细胞的黏附和定植尤其以肠道革兰阴性杆菌(EGNB)定植更为多见。例如铜绿假单胞菌直接接触口咽部上皮细胞结合部位而黏附并定植。意识障碍以及插管(气管插管、胃管)患者，吞咽和咳嗽反射减弱更有利于口、咽部等分泌物的吸入。例如接受机械通气治疗者呼吸机肺炎的发生率更高于一般医院获得性肺炎。因为鼻插管或气管插管等呼吸通道绕过了鼻咽部防御，并因咳嗽反射和黏液纤毛清除功能减弱损害了下呼吸道防御机制。呼吸道分泌物于下呼吸道，尤其插管气囊周围污染分泌物的潴留有利于细菌繁殖。如果病室环境和呼吸治疗器械消毒不够严格，尤其是气管切开护理操作未严格无菌操作进行，更造成致病菌的植入。

胃肠道定植菌通过逆向定植，可成为口咽部定植菌的重要来源。健康人胃液呈酸性(pH1.0)，胃腔内保持无菌状态。老年人、营养不良、酗酒者，尤其应用止酸剂和H2受体拮抗剂作为预防应激性溃疡，使胃肠pH值增高，导致胃内定植菌大量繁殖，并通过胃食管反流至咽部，若患者有咽反射障碍，意识障碍以及使用胃管和气管插管者更可造成食管/胃内容物大量吸入。此外亦有认为胃肠道内细菌可通过易位而达到肺部。各种病因如炎症、休克、化疗使肠壁发生缺血性损伤，黏膜完整性受损，肠道内细菌bypass达到区域淋巴结，进入门静脉系统而到达肺部。

此外，各种呼吸道治疗设备如雾化吸入器，湿化器，气管导管和吸痰管以及呼吸机呼吸回路管道和纤维支气管镜等受污染，可导致大量细菌直接进入肺部。而长期留置静脉导管，泌尿道导管及其他导管则可通过血行播散而达到肺部。

一般症状与社区获得性肺炎相同，即发热、咳嗽、咳痰、气促和胸痛等，胸部体检可发现病变部位有实变体征和啰音。但均在住院后出现，或系在原有呼吸道感染症状基础上出现症状加重，并出现脓性痰。但有时会被原有基础疾病的表现所掩盖而不易早期发现，故对高危人群要提高警惕，一旦发现可疑临床表现，及时作进一步检查。

1.诊断原则 医院获得性肺炎必须是入院时既不存在也不处于潜伏期，而是住院时发生的肺部感染。应依靠详细的临床、实验室和其他辅助诊断资料，如X线检查等作综合分析以确定诊断和评估病情严重程度。为了指导临床治疗，适应防治工作需要，特别强调病原学诊断(如痰液细菌学检查)，必要时作侵袭性微生物学检查，如纤维支气管镜检查。

2.诊断标准 为规范NP的临床诊断，美国疾病控制中心(CDC)制定了医院内肺炎定义(表2)。

我国亦先后制定了医院内获得性支气管-肺感染诊断标准(表3)，和医院内下呼吸道感染诊断标准(表4)，以及医院获得性肺炎诊断和治疗指导草案(1999)。

(1)金黄色葡萄球菌(MSSA)：首选苯唑西林和氯唑西林单用或联合利福平、庆大霉素;其次头孢唑啉和头孢呋辛、克林霉素、复方磺胺甲恶唑、氟喹诺酮类。MRSA首选(去甲)万古霉素单用或联合利福平或奈替米星;其次选用(须经体外药敏试验)氟喹诺酮类、碳青霉烯类或替考拉宁。

(2)肠杆菌科(大肠杆菌、克雷伯白杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等)：首选第二、三代头孢菌素联合氨基糖苷类(参考药敏试验可以单用);其次可选用氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、内酰胺酶类/内酰胺酶抑制剂。

(3)流感嗜血杆菌：首选第二、三代头孢菌素、新大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、氟喹诺酮类。其次可选用内酰胺酶类/内酰胺酶抑制剂(氨苄西林/舒巴坦钠、阿莫西林/克拉维酸钾)。

(4)铜绿假单胞菌：首选氨基糖苷类、抗假单胞内酰胺类(如哌拉西林/三唑巴坦钠、替卡西林/克拉维酸钾、美洛西林、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠等)及氟喹诺酮类;其次选用氨基糖苷类联合氨曲南、亚胺培南。

(5)不动杆菌：首选亚胺培南或氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠。

(6)军团杆菌首选红霉素或联合利福平、环丙沙星、左氧氟沙星;其次可选用新大环内酯类联合利福平、多四环素联合利福平、氧氟沙星。

(7)厌氧菌：首选青霉素联合甲硝唑、克林霉素、内酰胺酶类/内酰胺酶抑制剂;其次可选用替硝唑、氨苄西林、阿莫西林、头孢西丁。

(8)真菌：首选氟康唑，酵母菌(新型隐球菌)、酵母样菌(念珠菌属)和组织胞质菌大多对氟康唑敏感。两性霉素B抗菌谱最广，活性最强，但不良反应重，当感染严重或上述药物无效时可选用。替代：5-氟胞嘧啶(念珠菌、隐球菌);咪康唑(芽生菌)。

抗菌治疗过程中应密切观察病情变化，综合临床、X线和细菌学资料评估疗效。通常在有效抗菌72h，临床情况开始好转;而胸部X线吸收好转则往往滞后于临床症状，尤其有慢性阻塞性肺病等基础肺部疾病者。同时需要注意随访病原菌是否消除，抑或出现新的致病菌。若经过3天以上的治疗无效，应考虑下述因素：①诊断不可靠：非感染性原因，如急性呼吸窘迫综合征，肺梗死，肺水肿等;病原学评估错误;②病原体清除困难：出现耐药菌属，尤其是多重耐药菌，呼吸道药物浓度不足(药物或解剖因素);感染的肺外扩散，如脓胸;呼吸机有关污染源持续存在;宿主免疫防御机制损害，如老年、营养不良、慢性基础疾病、免疫抑制剂的使用等;③二重感染，尤其真菌感染;④药物不良反应，用药受限。

治疗无效或病情迅速变化时，应积极重复作病原学检查，包括必要时采用侵袭性手段(纤维支气管镜)取标本作化验，并在等待进一步检查结果时对临床资料综合评估，调整治疗方案。

3.疗程 疗程应根据病情而定。通常疗程为7～10天，但对于多肺叶肺炎或肺组织坏死、空洞形成者，有营养不良及慢性阻塞性肺病等基础疾病和免疫疾病和免疫功能障碍者以及铜绿假单胞菌属感染者，疗程可能需要14～21天，以减少复发可能。

该病的发病率国外报道为0.9%～3.8%，国内为0.5%～5.0%，占整个院内感染人数的26%～42%，是各种院内感染的首位。病死率高达20%～50%。

医院获得性肺炎预后差，死亡率高，除早期发现和积极治疗外，应积极采取预防措施，减少发病，已引起普遍重视，并有许多研究。医院获得性肺炎的发病途径有外源性和内源性两大类，前者与医院、病室的环境因素、各类侵袭性和非侵袭性治疗操作等因素有关，后者则与机体自身因素有关，如呼吸道和胃肠道寄殖菌，基础疾病和免疫状态等。因此应针对这些环节进行预防。

1.预防外源性感染 严格消毒隔离制度和切实执行无菌操作技术是关键，应注意教育和管理。医务人员进行接触病人和各项操作前应洗手，各项侵入性操作时应带消毒手套、口罩和隔离衣。对于已有多药耐药菌感染的肺炎患者，应适当隔离以尽量避免交叉感染。注意病室空气(层流室)和医疗器械消毒，尤其是各种呼吸治疗器械的严格消毒，如雾化吸入装置，吸痰装置，氧疗装置等。

呼吸机肺炎发病率极高，积极治疗原发疾病，争取早日撤机，以尽可能缩短人工气道留置时间和机械通气时间，可以明显降低发病率。而在呼吸机治疗期间，尤应重视呼吸道的无菌操作，保持呼吸道通畅。呼吸机装置(虑菌器)可能减少吸入气体的带菌数量，并避免呼出气污染病室环境。

2.减少内源性感染 口咽部和胃肠道定植菌吸入量是内源性感染的重要途径，良好的护理措施可减少口咽部分泌物和胃内容物误吸的发生，如经常变动体位，喂食时取口高位，胸部理疗，口腔护理，正确气管插管护理和胃肠引流技术，对长期卧床者可采用摇动床转动体位，促进呼吸道分泌物的排出。对于可能出现应激性溃疡的重危病员，采用制酸剂预防消化道出血，可能因为使胃液pH值增高，导致胃内发生定植菌大量繁殖，增加误吸引起医院获得性肺炎的机会。因此多建议采用胃黏膜保护剂如硫糖铝。有3组荟萃分析对硫糖铝，H2受体阻滞药(西米替丁)和制酸剂的应用进行比较。使用硫糖铝组医院获得性肺炎发病率最低，使用制酸剂组则最高，使用西米替丁组虽高于硫糖铝组，但与安慰剂组相比并不增加医院获得性肺炎的发生率。可能因西米替丁虽使胃液pH值增高，但不增加胃液容积，因此发生反流和误吸机会较少。此外如采用空肠造口进行肠道营养治疗，而不必放置鼻胃导管，则引起反流机会更少。

预防性使用抗生素的以减少口咽部和胃肠道潜在致病菌的方法尚有争议。许多研究认为无论呼吸道局部抗生素的应用，选择性消化道脱污染(selective decontamination of the digestive tract，SDD)，全身应用抗生素不一定能降低肺炎的发生率，且可能导致耐药菌株的出现，增加治疗困难，宜慎重。曾应用气管内滴入或吸入庆大霉素或多粘菌素B等，虽然口咽部革兰阴性杆菌定植菌减少，但医院获得性肺炎的发生率和治疗率未见改善，可能与出现耐药菌有关。近年对选择性消化道脱污染(SDD)报道较多，认为与对照组相比较，SDD发生率较低，但多数为非双盲随机对照。曾较多报道采用口服多粘菌素，妥布霉素和庆大霉素等药物，在胃肠道内不被吸收而保持较高药物浓度，对变形杆菌，Moganellla，沙雷菌属和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌，其他替代药物尚包括氟喹诺酮类和万古霉素等，但并未被普遍接受，可能有选择性地应用于外科手术病例，尚不失为值得探索的方法。

3.免疫预防 采用综合性措施，如营养支持，纠正机体内环境失衡等，以图减少医院获得性肺炎的发生。营养不良会增加肺炎的发生，营养支持治疗具有重要地位。经肠道营养具有刺激小肠黏膜，防止细菌易位的作用，但应注意方法。例如鼻饲方法如果灌入量过大会引起胃内容物反流而吸入，尤其在仰卧体位时的长期留置鼻饲导管亦可能引起鼻炎。经空肠造口术作肠道营养支持，可能避免反流现象。

肺炎球菌疫苗和流感病毒疫苗可有选择地应用于某些高危患者。铜绿假单胞菌免疫球蛋白，抗内毒素血清和免疫球蛋白等的预防作用有限。正在研究一些具免疫调节作用的生物制剂，如IL-1受体拮抗剂，肿瘤坏死因子(TNF)抗体，广谱抗脂多糖抗体，环氧酶抑制剂等。