乙肝病毒因素对肝癌肝切除及肝移植术后复发的影响

世界每年肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)新发病例约50万人。中国约占55％。肝切除术是目前肝癌治疗中可能达到治愈目的的方式之一。然而，肝切除术后复发率较高，约达70％。肿瘤复发后常无有效治疗方式，导致患者预后较差。肝切除术后复发的危险因素包括两方面：肿瘤因素，如：手术切缘、肿瘤大小、血管侵犯、卫星灶，AFP等；宿主因素，即肝脏炎症或肝硬化背景导致的新发肿瘤。肝癌患者中约有80％～90％合并肝炎肝硬化。乙肝病毒背景对肝癌患者术后复发具有重要影响。同时乙肝病毒因素亦能影响肝移植术后患者复发率。

乙型肝炎病毒(Hepatitis BVirus HBV)包括A～H共8种基因型，这8种基因型的分布呈地域差异性。其中E、F、G、H基困型少见，A基因型多见于北欧同家，D基因型多见于东欧、地中海和中东国家，B和C基因型主要发生在远东和东南亚国家，包括中国大陆，台湾地区、日本等。Lin等研究了193例肝切除术肝癌患者，比较了B型和C型患者肿瘤的临床病理学差异，结果发现C型较B型患者肿瘤更易发生血管侵犯，且肝硬化的发生率高。台湾学者Chen等研究发现感染HBVC型的肝癌患者肝切除术后复发风险高于HBVB型的患者，2年复发率分别为46％和28％，并指出其原因可能为C型较B型的肝癌患者肝脏背景差。另一位台湾学者的研究也认为C基肉型可能为肝癌复发的危险因素。研究显示，HBVC型肝炎病毒基本核心启动子区T1762／A1764突变率较高，认为这可能足肿瘤复发的分子学原因。由此可见乙肝病毒不同基因型的肝癌患者之间临床预后存在差异，临床上需要重视HCC患者病毒基冈型的不同。此外，有研究显示乙肝基因型还与抗病毒药物的治疗效果有关。例如应用于扰素联合拉米夫定治疗乙肝，B基因型较C基因型e抗原转换率高16％。

乙肝病毒e抗原是由乙肝病毒DNA前C区编码的病毒抗原。慢性乙型肝炎感染的病程可分为四个阶段。第一、二阶段了是免疫耐受和免疫清除期，在这两个阶段中e抗原表现为阳性。E抗原阳性多提示病毒复制话跃，而病毒复制活跃加重了肝脏炎症反应。肝细胞反复坏死和增殖以及病毒反复复制致使成瘤冈素累加。最终促使胂瘤发生。目前已有多个临床研究证实e抗原阳性与肝癌肝切除术后复发有关。其机制可能为乙肝病毒复制活跃造成残肝炎症反应加重，同时e抗原导致机体免疫监控机制受损，致使肿瘤再发和播散。但Chen等对比24例e抗原阳性和171例e抗原阴性肝癌患者的术后复发率并无差异(表1)。因此e抗原阳性对于肝癌肝切除术后复发的影响尚需更多临床研究验汪。

Yeh等对非肿瘤肝脏组织中病毒因素对肝切除术后预后的影响进行了研究，结果发现，肝组织中的HBV DNA水平高于3.0107拷贝/g和基本核心启动子区A1762T/Gl764A突变是术后复发及远期生存的独立顶后因素，高HBV DNA组较低水平组中位无复发生存时间短41.9个月。

基于乙肝病毒载量与肝癌肝切除术后复发相关这一理论依据，可以设想应用抗病毒治疗降低病毒载量，进而降低术后复发率，改善患者预后。Mazzaferro等报道对合并丙肝的肝癌患者肝切除术后应用干扰素治疗能够降低复发率。但是目前尚未就抗病毒治疗能否降低乙肝肝癌患者术后复发率达成共识。香港学者进行了一项随机对照研究，入组术后应用干扰索和非干扰素治疗各40例患者，结果干扰索能降低Ⅲ和ⅣA期患者术后的早期复发率，中国学者孙惠川等进行了一项随机对照研究，共人组236例，结果发现术后应用干扰素组较对照组中位无复发生存时间延长13.5个月，但差异未达到显著水平。日本学者Chuma等研究了103例接受根治性治疗的患者术后复发情况（肝切除52倒，射频消融治疗51例）：根治性治疗前应用抗病毒治疗患者的复发率显著低于未接受抗病毒治疗的患者，而手术后应用抗病毒治疗患者的复发率稍低于未接受抗病毒治疗的患者。中国学者李楠等进行的一项前赡性非随机对照研究显示肝切除术后应用干扰素治疗能够促进病毒清除，改善肝脏背景，但复发率并无显著下降，蔡欣然等进行了一项随机对照研究，对肝癌肝切除术后HBVDNA水平高于105拷贝/ml的患者应用拉米夫定抗病毒治疗。结果显示治疗组1年复发率较对照组约低27%。Kuzuya等的一项回顾性研究发现术后或射频治疗术后应用拉米夫定抗病毒治疗并不能降低复发率。至今，抗病毒治疗对乙肝肝癌患者术后复发的影响没有定论，尚需要大样本、长时间随访的病例资料研究来证实。

肝移植是肝癌的治愈手段之一，Li等研究了148例乙肝肝癌患者，发现肝移植术前乙肝病毒血清DNA滴度高于105拷贝/ml，患者术后复发率较高。而Han等研究98例肝移植患者，比较复发组与未复发组术前乙肝病毒血清DNA滴度水平，结果两组间未见显著性差异。

综上所述，乙肝病枣状态与肝癌肝切除术后的复发密切相关。HBV C型、乙肝e抗原阳性、血清高HBV DNA水平、肝组织高HBV DNA水平均是肝癌术后复发的危险因素。因此，对于合并上述病毒状态的乙肝肝癌患者术后需严密随访。对于肝切除术后抗病毒治疗，尚需要更多的临床研究证实其对降低肿瘤复发的作用。此外，乙肝病毒血清DNA水平对乙肝肝癌患者肝移植术后复发的影响尚无公认的结论。