肝功能衰竭肝功能不全

四、免疫功能障碍（Immmune dysfunction）

枯否细胞有很强的吞噬能力，能吞噬血中的异物、细菌、内毒素及其它颗粒物质。这种吞噬能力在纤维粘连蛋白协助下会变得更加强大。门静脉中的细菌约有99%在经过肝窦时被吞噬。因此，枯否细胞是肝脏抵御细菌、病毒感染的重要屏障。

（一）细菌感染与菌血症

枯否细胞能产生超氧阴离子以杀灭细菌,产生干扰素以抗病毒,还能合成补体成分和其它细胞毒性物质。补体系统和循环中的吞噬细胞是防御感染的关键。在严重肝功能障碍时，由于补体不足以及血浆纤维连接蛋白减少、枯否细胞的吞噬功能受损，故感染的几率增加。感染所致的死亡率可达20～30%。肝病并发感染常见于菌血症、细菌性心内膜炎、尿道感染等。

（二）肠源性内毒素血症

肠道革兰阴性细菌释放内毒素，在正常情况下小量间歇地进入门静脉，或漏入肠淋巴并转漏至腹腔，在进入肝脏后迅速被枯否细胞吞噬而被清除，故不能进入体循环。在严重肝病情况下往往出现肠源性内毒素血症（intestinal endotoxemia）。其原因与下列因素有关：①通过肝窦的血流量减少。严重肝病时，肝小叶正常结构遭到破坏，肝窦走行和排列失去常态，又由于门脉高压形成，出现肝内、外短路。由于部分血液未接触枯否细胞，内毒素便可通过肝进人体循环；②枯否细胞功能抑制：如伴有淤积性黄疽的肝病患者，肝内淤积的胆汁酸和结合胆红素可抑制枯否细胞功能，使内毒素血症得以发生；③内毒素从结肠漏出过多：结肠壁发生水肿时漏入腹腔的内毒素增多；④内毒素吸收过多。严重肝病时肠粘膜屏障可能受损，有利于内毒素吸收入血。

五、生物转化功能障碍（Reduced biotransformation）

对于体内物质代谢中产生的各种生物活性物质、代谢终未产物，特别是来自肠道的毒性分解产物（如氨、胺类等），以及由外界进入体内的各种异物（药物、毒物等），机体或将它们直接排出体外，或先经生物转化作用（氧化、还原、水解、结合等反应）将其转变成水溶性物质再排出。因此,当肝功能衰竭时，毒物、药物及各种生物活性物质的生物转化效率降低。

（一）药物代谢障碍

多数药物（或毒物）的第一期反应在肝细胞的滑面内质网上由一组药酶（或称混合功能氧化酶）所催化，进行各种类型的氧化作用。严重肝病时，肝代谢药物的能力下降，改变药物在体内的代谢过程，延长多种药物的生物半衰期，导致药物蓄积，因而增强某些药物，尤其是镇静药、催眠药等的毒性作用，而易发生药物中毒。此外，严重肝脏疾患还可通过改变血液灌注而影响药物或毒物的代谢。肝硬化时，肝血流量明显减少，同时又由于侧支循环形成，门脉血中的药物或毒物绕过肝脏进入体循环。血液中只有未与血浆蛋白结合的游离型药物可被组织利用，但肝病时蛋白质合成障碍，导致血清白蛋白减少，药物同血清白蛋白结合率降低，从而使药物在体内的分布、代谢与排泄也发生改变。

（二）毒物解毒障碍

发生肝病时，从肠道吸收的蛋白质代谢终未产物（如氨、胺类等毒性物质）不能通过肝脏进行生物氧化作用，因而在体内蓄积引起中枢神经系统发生严重功能障碍，以至发生肝性脑病。

（三）激素灭活减弱

肝是许多激素作用的靶器官，也是激素降解、排泄、转化和贮存的主要场所。激素降解涉及许多特异酶，其中许多酶主要由肝制造。因此，肝功能衰竭时可见胰岛素、醛固酮与抗利尿激素等灭活减弱。

第三节 肝性脑病的发病机制（Pathogenesis of hepatic encephalopathy）

一、氨中毒学说（Ammonia intoxication hypothesis ） 肝硬化患者或有门－体分流的病人，在进食大量高蛋白或口服较多含氮物质后血氨水平升高，并可出现肝性脑病的各种临床表现。而限制蛋白摄入可缓解病情。临床上，肝性脑病发作时，多数患者血液及脑脊液中氨水平升高至正常的2～3倍，约占80%。这表明肝性脑病的发生与血氨升高密切相关。

正常情况下，血氨浓度稳定，一般不超过59μmol/L(100μg/dl)，这依赖于血氨来源和去路之间的动态平衡。血氨主要来源于肠道内含氮物质的分解，小部分来自肾、肌肉及脑。在肠腔内，食物蛋白质的消化终产物氨基酸以及由血液弥散人结肠的尿素，可分别在肠道细菌释放的氨基酸氧化酶和尿素酶作用下水解生成氨而被吸收入血。正常人每天肠内产生的氨约为4g，经门静脉人肝后，主要通过鸟氨酸循环生成尿素而被解毒，合成的尿素再由肾排出体外。在尿素的合成过程中，通常每生成1mol的尿素能清除2mol的氨，同时也消耗了3mol的ATP。此外，还需多种酶参与完成尿素的合成。肝脏通过鸟氨酸循环将氨转化为尿素是维持血氨来源与去路之间平衡的关键。因此当肝脏功能严重受损时，尿素合成发生障碍，致使血氨水平升高；增高的血氨通过血脑屏障进入脑组织，主要干扰脑细胞的功能和代谢，从而引起脑功能障碍，这就是氨中毒学说（ammonia intoxication hypothesis ）的基本论点。

（一）血氨升高的原因

氨生成过多或清除不足均可致血氨水平升高。一般而言，血氨水平升高多因肝脏清除氨的能力降低所致。

氨清除不足

见于严重肝脏疾患。由于ATP供给不足、肝内各种酶系统严重受损，故尿素合成能力显著降低导致氨清除不足。此外，在已建立肝内、外侧支循环的肝硬变病人和门-体静脉吻合术后的病例，来自肠道的氨有一部分或大部分通过分流直接进入体循环，成为血氨升高的主要原因。

氨产生过多

1.上消化道出血:肝硬化患者常发生上消化道出血，致使血液蛋白质在肠道内细菌作用下产氨增多；

2.肝硬变时,由于门静脉血流受阻、门脉高压，致使肠道粘膜淤血、水肿，或由于胆汁分泌减少，食物消化、吸收和排空都发生障碍，细菌大量繁殖，氨的生成显著增多；

3.肝硬变晚期可因合并肾功能障碍而发生氮质血症，使弥散至肠道的尿素大增，经肠内细菌尿素酶作用，产氨剧增；

4.肌肉中腺苷酸分解是产氨的重要方式:肝性脑病患者在前驱期出现烦躁不安与躁动，使肌肉活动增强，故产氨增多。

除产氨增多外，肠道中氨的吸收增加也可升高血氨水平。当肠道pH较低时，NH3,与H+结合成不被吸收的NH4+而随粪便排出体外。实验证明，当结肠内环境pH降至 5.O时，不但不再从肠腔吸收氨，反而可向肠道内排氨，此情况称为酸透析。反之，当肠道处于碱性环境时，肠道吸收氨增多，从而促进血氨浓度增高。

（二）氨对脑组织的毒性作用

一般认为，氨影响脑组织的生理功能并导致肝性脑病发生的机制可能与下列作用环节有关：干扰脑的能量代谢(由于血氨升高干扰了脑细胞葡萄糖生物氧化的正常进行，使脑中的ATP量减少，脑组织生理活动因而受到影响并出现肝性脑病。)；影响神经递质的产生和神经递质间的相互平衡(导致兴奋性递质减少、抑制性递质增多，加深对中枢的抑制作用)；干扰神经细胞的功能及其电活动（主要是干扰神经细胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性，影响复极后细胞膜对离子的转运，以及Na+、K+在神经细胞膜内外的分布，导致静息电位和动作电位的产生异常，干扰神经的兴奋和传导过程）。

氨对脑组织的毒性作用

作用环节

机 制

干扰脑组织能量代谢

1.在脑细胞,氨与α-酮戊二酸结合形成谷氨酸，α-酮戊二酸因而减少使三羧酸酸循环受阻，ATP产生减少；同时消耗大量的还原型辅酶 1（NADH），妨碍了呼吸链中的递氢过程，以致 ATP生成不足。

2. 谷氨酸与氨结合生成谷氨酸胺,消耗了很多的ATP。

影响神经递质的产生与平衡

血氨升高导致兴奋性递质减少、抑制性递质增加，干扰了神经递质间的平衡，因而造成中枢神经系统的功能紊乱。

1.乙酸胆碱减少：高浓度的氨抑制丙酮酸氧化脱羧过程，导致脑组织内乙酸辅酶A的生成减少，乙酸胆碱的合成也随之减少。乙酸胆碱对中枢神经系统的作用以兴奋为主，故乙酸胆碱的减少，可能引起中枢神经系统抑制；

2. 谷氨酸减少，谷氨酰胺增加：当脑组织中氨浓度升高时，氨可以和脑中的兴奋性递质谷氨酸结合形成抑制性谷氨酰胺；

3.γ-氨基丁酸增加：血氨升高时一方面增强谷氨酸脱羧酶活性,增加抑制性神经递质γ-氨基丁酸生成,同时氨通过降低γ-氨基丁酸转氨酶的活性,抑制γ-氨基丁酸的分解代谢,导致脑组织中γ-氨基丁酸蓄积,加深神经中枢抑制。

干扰脑细胞膜的功能与电活动

氨通过干扰神经细胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性，进而影响到复极后细胞膜对离子的转运，使电位变化和兴奋性难以维持。有人报道氨和K+有竞争作用，因而影响到Na+、K+在神经细胞膜内外的分布，并影响到正常静息电位和动作电位的产生，使神经的兴奋和传导过程受到干扰。

（三）氨中毒学说的不足之处

血氨水平升高虽与肝性脑病密切相关，但并不能完全解释肝性脑病的发病机制，而且缺乏足够的实验依据。临床观察发现，肝性脑病的患者中约有20％血氨仍保持在正常水平；并且有的肝硬化患者血氨水平虽明显增高，但并未发生肝性脑病。此外，还有的肝性脑病患者其昏迷程度与血氨水平无平行关系，当给昏迷病人采取减氨疗法后血氨虽降至正常水平，但病人的昏迷程度并无相应好转等等。总之，氨中毒学说不是解释肝性脑病发生的唯一机制。

二、假性神经递质学说(False neurotransmitter hypothesis）

Parkes于1970年首先以左旋多巴治疗肝性昏迷获得成功。因暴发性肝炎而昏迷的患者经左旋多巴治疗后其神志迅速恢复，虽然最终并未治愈，但这一发现为进一步探讨暴发性肝炎产生昏迷的机制提供了启示。其后Fischer等对肝性昏迷的发生提出了假性神经递质学说。假性神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis）认为，肝性昏迷的发生是由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷的。

（一）假性神经递质及其生成

蛋白质在肠道分解后，其中的芳香族氨基酸（即带有苯环的氨基酸，如苯丙氨酸和酪氨酸）经肠道中细菌脱羧酶的作用可生成苯乙胺和酪胺，这些生物胺被吸收后经门静脉入肝。在肝功能正常时，苯乙胺和酪胺可经单胺氧化酶作用被分解清除。在肝硬化伴有门脉高压时，由于胃肠道淤血水肿，食物的消化和吸收发生异常，蛋白质类食物在肠道下端经细菌作用产胺增加；同时由于肝功能严重受损，经肠道吸收进入门脉血中的生物胺在通过肝时不能被充分解毒或者由于门-体分流而使大量生物胺直接进入体循环中。酪胺与苯乙胺由血液进入脑组织，再经脑细胞内非特异性β-羟化酶作用而形成羟苯乙醇胺和苯乙醇胺，这些生物胺的化学结构与去甲肾上腺素和多巴胺等正常神经递质结构相似，但其生理效应远较正常神经递质为弱，故称为假性神经递质（false neurotransmitter）。

（二）假性神经递质对中枢功能的影响

脑干网状结构中的上行激动系统对于维持大脑皮质的兴奋性和觉醒具有极其重要的作用。上行激动系统能激动整个大脑皮质的活动，维持其兴奋性，使机体处于觉醒状态。当这一系统活动减弱时，大脑皮质就从兴奋转入抑制，进入睡眠。上行激动系统在网状结构中多次地更换神经元，所通过的突触特别多。突触在传递信息时需要神经递质，中枢神经递质有乙酰胆碱、单胺类（去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺）和氨基酸类（γ-氨基丁酸、谷氨酸、谷氨酰胺）。当脑干网状结构中假性神经递质增多时、则竞争性地取代正常神经递质而被神经末梢所摄取和贮存，当发生神经冲动时再释放出来。因假性神经递质作用效能远不及正常神经递质，使网状结构上行激动系统功能失常，因而到达大脑皮质的兴奋冲动受阻，大脑功能发生抑制，出现意识障碍和昏迷。

三、血浆氨基酸失衡学说（abnormal plasma amino acid）

研究发现，在肝性昏迷发生之前或发生之中，脑内假性神经递质和（或）抑制性神经递质增多，这种变化与血浆中氨基酸的改变有关。血浆支链氨基酸／芳香族氨基酸之比值在正常人、狗和大鼠接近3～3.5，而肝性脑病患者血中氨基酸含量有明显的改变，表现为支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）减少，而芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多，两者比值为0.6～1.20。若用中性氨基酸混合液将此比值矫正到3～3.5，中枢神经系统功能即会得到改善。

（一）支链氨基酸降低、芳香族氨基酸增多的机制

造成两类氨基酸代谢异常的机制十分复杂。血中支链氨基酸的减少主要与血胰岛素增多有关。胰岛素具有促进肌肉和脂肪组织摄取、利用支链氨基酸的功能，在肝脏灭活。当肝功能障碍时，肝对胰岛素的灭活明显减弱，因而导致血浆胰岛素含量升高。因此，支链氨基酸在胰岛素含量增加后其摄取和利用增加，血中的含量减少。血中芳香族氨基酸增加除与肝功能障碍时芳香族氨基酸在肝内转化为糖的能力减弱有关外，尚与胰岛素／胰高血糖素的比值下降有关。实际上在肝功能障碍时，二者在血中均有增加，但以胰高血糖素增高更为显著，二者比值下降。由于胰高血糖素具有增强组织蛋白分解代谢的作用，致使大量芳香族氨基酸由肝脏和肌肉释放入血，而肝脏又失去降解芳香族氨基酸的能力，从而导致血中芳香族氨基酸增高。

（二）血浆氨基酸失衡对中枢的影响

支链氨基酸和芳香族氨基酸在生理pH情况下呈电中性、由同一载体转运通过血脑屏障，被脑细胞所摄取。在肝功能严重掌碍时，血浆中高浓度的芳香族氨基酸将抑制脑细胞对支链氨基酸的摄取，本身则大量进入脑细胞。脑内酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸增多时，或通过抑制酪氨酸羟化酶，或通过抑制多巴脱竣酶使多巴胺和去甲肾上腺素合成减少，同时在芳香族氨基酸脱竣酶作用下，分别生成酪胺和苯乙胺，并经羟化酶作用，最终生成假神经递质。色氨酸在脑内可先羟化形成5-羟色氨酸，再通过芳香族氨基酸脱羧酶生成5-羟色胺。5-羟色胺是中枢神经系统上行投射神经元的抑制性递质，同时5-羟色胺可被儿茶酚胺神经元摄取而取代储存的去甲肾上腺素，因此它也是一种假性神经递质。

总之，苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸大量进人脑细胞，使假性神经递质生成增多，并抑制去甲肾上腺素的合成，最终导致肝性脑病发生。血浆氨基酸失衡学说认为脑中的假性神经递质不单纯来自肠道，而脑组织本身在芳香族氨基酸浓度很高的情况下也可以合成假性神经递质。此外，肝性脑病的发生可能是由于假性神经递质的蓄积取代了正常神经递质，也可能是由于脑内去甲肾上腺素合成受抑制，亦可能是由于两者综合作用的结果。因此，血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。

四、GABA学说(GABA hypothesis）

1980年Schafer等首先在家兔实验性肝昏迷中发现外周血GABA（γ-amino butyric acid）水平升高。在发生肝性昏迷的动物和患者均发现GABA受体数量增多。GABA被认为是哺乳动物最主要的抑制性神经递质。脑内GABA储存于突触前神经元的胞质囊泡内，在细胞内GABA是无生物活性的。突触前神经元兴奋时，GABA从贮存囊泡释放到突触间隙，并结合于突触后神经元特异性的GABA受体上。

在正常情况下，脑内GABA由突触前神经元利用谷氨酸合成，并在中枢神经系统内分解。中枢神经系统以外的GABA系肠道细菌分解的产物，GABA被吸收入肝脏，将在肝内进行代谢。血液中的GABA通常是不能穿过血脑屏障的，因而也不参与神经系统的神经生理过程。

肝功能衰竭时，GABA将会过多地通过肝脏或绕过肝脏进入体循环，使血中GABA浓度增高，通过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，导致神经元突触后膜上的GABA受体增加并与之结合，使细胞外氯离子内流，神经元即呈超极化状态，造成中枢神经系统功能抑制。

第四节 肝性脑病的防治原则(Treatment of hepatic encephalopathy)

肝性脑病是肝功能不全发展至晚期失代偿阶段的最终临床表现，死亡率高。鉴于肝性脑病的发病机制较为复杂，而且其发病是多因素综合作用的结果，因此防治措施也应是综合性的，其中去除诱因和防治并发症尤为重要。

一、消除诱因（Obliteration of predisposing causes）

谨防诱因的出现，无论对尚未发生肝性脑病的肝功能严重障碍的患者，抑或是已经发生肝性脑病的病例，都是十分重要的。主要措施有：

1.严格限制蛋白质摄入量，在限制蛋白质的同时可增加葡萄糖和维生素等营养物质；

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