遗传性球形红细胞增多症

概述 贫血是临床常见的一组症状，引起贫血的原因很多，一般分为三大类：一是失血性贫血，包括急性和慢性失血；二是溶血性贫血，包括血红蛋白异常所致溶血性贫血(如地中海贫血、血红蛋白病等)、红细胞膜异常所致溶血性贫血(如球形红细胞增多症等)、红细胞酶异常所致溶血性贫血(如G6PD缺陷等)和红细胞外因素所致溶血性贫血(如免疫性、毒物和药物性溶血等)；三是红细胞和血红蛋白生成不足所致的贫血，包括铁、叶酸、维生素等造血因子不足所致贫血，再生障碍性贫血，感染、癌症、肾病等所致的慢性病贫血。 贫血的诊断除应重视病人的临床症状外，主要应根据世界卫生组织建议的标准。6月～6岁血红蛋白110g/L，6～14岁120g/L，成人男性130g/L，成人女性120g/L，孕妇110g/L。6月龄内婴儿因生理性贫血等因素，目前尚无统一标准，我国暂定为新生儿血红蛋白145g/L，1～4月龄90g/L，4～6月龄100g/L者为贫血。根据血红蛋白降低的程度可将贫血分为轻、中、重和极重度。 遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis)，是一种先天性红细胞膜异常引起的溶血性疾病。其内在缺陷的确切性质和发病机制迄今未完全明了。目前认为可能是红细胞膜血影蛋白(spectrin)缺乏，红细胞蛋白激酶缺乏，以及红细胞膜钙离子增加，ATP减少等原因导致膜的表面积减少，而使红细胞呈球形，变形能力差。本症红细胞膜的缺陷使钠、水进入细胞过多。红细胞由于能量供应不足过早衰老，其膜的硬度增加，钙沉着于膜上，使红细胞变厚呈球形，球形红细胞寿命短，当其通过脾脏微循环时，就不能如正常红细胞样具可塑性，则大量的红细胞在脾内扣押、滞留，又因脾内缺乏葡萄糖，pH及氧分压较低，糖酵解障碍，红细胞稳定性也进一步下降，最后由于挤压、冲撞、撕拉终至破坏发生溶血。 本病临床表现轻重不等，特点为间歇性发作快速的黄疸和溶血危象，严重者偶可有骨髓功能暂性抑制，发生溶血再障危象。80%病例为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，亦可因后天基因突变而发病。

遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis，HS)是因红细胞膜的先天性缺陷导致膜表面积减少、红细胞变为球形而引起的常染色体显性遗传的溶血性贫血。贫血、黄疸、脾肿大、血液中球形红细胞增多和红细胞渗透脆性增高是其典型临床特征。本病病程呈慢性经过并常伴有急性发作，男女均可发病，多在1岁以内发病，并发胆石症的最小年龄为4～5岁。患儿几乎全为杂合子，纯合子极为罕见。本病常有明显的家族史，但亦有10％～20％病人为散发性病例，在其家族中并无此病，这与基因自然突变有关。红细胞膜的结构异常是导致红细胞球形变和溶血的根本原因，脾脏是破坏红细胞的主要场所。诊断思路

(一)病史要点 1．既往史询问既往有无贫血、新生儿黄疸、感染、胆石症等。 2．个人史及家族史询问有无生长发育障碍、智力是否正常。询问父亲或母亲有无贫血、黄疸、肝脾肿大、胆石症病史。 3．发病情况和症状HS多见于幼儿或儿童期，重者于新生儿或婴儿期起病，表现为面色发黄、乏力、精神委靡不振，右上腹痛等。新生儿期起病者，黄疸的发生率约50％。常于出生后48小时内出现，并可因高胆红素血症而发生胆红素脑病。新生儿期后，黄疸大多很轻，呈间歇性发作，劳累、感染均可诱发或加重黄疸。在疾病的任何阶段均可能发生贫血危象：

①溶血危象：劳累、急性感染、受冷等因素可诱发急性溶血而发生溶血危象，表现为突然寒战、发热、呕吐、腹痛、黄疸加重。

②再生障碍危象：较少见，症状重，表现为突然出现面色苍白、黄疸减轻、伴有乏力、发热、头痛、咳嗽、腹痛、呕吐。少数年长儿可并发胆石症(10岁以下的发生率约5％)，出现阵发性胆绞痛和阻塞性黄疸。

(二)查体要点 皮肤黏膜苍白或黄染，巩膜可见黄染。肝脾肿大以脾大明显，明显贫血时心率增快，心前区闻及收缩期杂音。并发胆石症者可出现右上腹压痛，Murphy征阳性。溶血加重时，贫血与黄疸加重并行，脾肿大明显。

遗传性球形红细胞增多症(hereditary spheroeytosis)是一种多为常染色体显性遗传致红细胞膜异常的溶血性贫血。患者有不同程度的贫血、黄疸和脾大，外周血中球形细胞明显增多和红细胞渗透性增加是其主要特征，脾切除疗效较好。少数患者为染色体隐性遗传或为新的基因突变所致(无明显家族史)。

实验室检查 1．贫血 一般是轻至中度，发生溶血危象时常有重度贫血。贫血为正色素性。血片中小而染色深的球形红细胞一般在20%以上。网织红细胞持续升高，但在发生溶血再障危象时，网织红细胞减少，白细胞和血小板一般正常。 2．骨髓检查 骨髓增生明显活跃，以中晚幼红细胞为主，铁染色示细胞外铁和铁粒幼细胞增加，少数幼红细胞糖原染色呈弱阳性。 3．红细胞渗透脆性增加，常于0.68%开始溶解，0.4%溶完，孵育37℃ 24小时脆性更高。 4．自体溶血试验 及纠正试验本病红细胞经37℃孵育24小时，可有5%溶血，48小时后溶血可达10%～50%，加入葡萄糖或ATP后显著抑制溶血(常可达正常水平)。 5．红细胞滚动试验 球形红细胞在湿片中呈散在分布，倾斜标本35～45角，可见此种细胞的滚动。 6．51Cr标记红细胞寿命缩短。 7．其他 间接胆红素增加，粪便粪胆原常增加，抗人球蛋白试验阴性，血红蛋白电泳正常。

1．常规检查 (1)血常规及外周血细胞形态：示贫血多为轻至中度，发生溶血危象或再生障碍危象时可呈重度，MCV和MCH多正常，MCHC可增加。白细胞及血小板多正常，发生再生障碍危象时降低。小球形红细胞增多，约占20％～40％，少数可高达80％以上，正常人5％。 (2)网织红细胞计数增高：超过0．08，可达0．2～0．7，但发生再生障碍危象时降低。 (3)红细胞脆性增加：自身溶血试验阳性，加人葡萄糖或ATP可纠正。酸化甘油溶血试验阳性。红细胞膜蛋白电泳分析，可见收缩蛋白等膜骨架蛋白缺少。单链构象多态性分析、PCR-核苷酸测序等可确定基因突发点。 (4)骨髓检查：示红细胞系统增生极度活跃，以中、晚幼红细胞居多。在再生障碍危象时，红细胞系统增生低下，有核红细胞减少。 2．其他检查血清未结合胆红素升高，血浆游离血红蛋白增加，血清结合珠蛋白降低。尿胆原增加。Coombs试验阴性。

1．自身免疫性溶血性贫血临床表现为急性溶血或慢性溶血，多有肝脾肿大，脾大较明显。可有球形红细胞增多和红细胞渗透脆性升高，但无阳性家族史，Coombs试验阳性，球形红细胞大小不一。而遗传性球形红细胞增多症可有阳性家族史，Coombs试验阴性，球形红细胞小而均匀一致。 2．新生儿ABO溶血症血型不合，母亲血型多为O型，新生儿A型或B型。新生儿血清学检查：抗A(或B)抗体阳性，Coombs试验阳性；血涂片球形红细胞随抗体降低而消失；双亲血象中无球形细胞增加等。 3．葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症呈发作性，多能找到诱因，为性联不完全显性遗传，红细胞G-6-PD减低。 4．不稳定血红蛋白病常染色体显性遗传，慢性贫血反复溶血发作。热不稳定试验阳性，球蛋白小体生成试验阳性，血红蛋白电泳可以确诊。诊断步骤 诊断步骤见图10-5。

治疗 1．换血 新生儿期伴严重高胆红素血症的病人，应进行换血治疗。 2．外科治疗 脾切除术是首选的有效方法。脾切除术后数日黄疸即可消退，贫血改善。切牌最适合年龄是10～12岁，在严重病例应5～6岁时进行，过早(5岁前)切脾有增加感染的危险。脾切除虽不能根除病儿红细胞的先天缺陷，然而可停止病理性溶血。体征和症状随溶血的停止而迅速消失，红细胞寿命恢复到正常，但应注意手术后并发症的预防。

目前尚未有纠正Hs基本缺陷的治疗方法，治疗目的是缓解临床症状及溶血的发作。

(一)经典治疗 1．一般治疗注意休息，加强营养，预防感染，避免受凉、情绪紧张、劳累、感染。 2．药物治疗 (1)口服叶酸，每日3次，每次5mg，可预防溶血危象。 (2)发生再生障碍危象、溶血危象时应用糖皮质激素及叶酸，补液。防治肾功能衰竭，早期应用呋塞米，每次1～2mg／kg。应用镇静剂、吸氧，防止严重脑缺氧及心力衰竭。应用抗生素积极控制感染。溶血危象时应用5％碳酸氢钠每日5ml／kg，静脉滴注。 (3)如有胆石症可应用解痉止痛药。 (4)脾切除术前与术后应用抗生素，严重的婴幼儿可应用免疫球蛋白静脉滴注。 3．其他治疗 (1)脾切除：脾切除是治疗本病的根本方法，凡确诊者应进行手术治疗。脾切除时对常染色体显性遗传的病例有显著疗效，90％以上的患者切脾后数天黄疸消失，数周后贫血基本纠正，不再发生溶血危象，红细胞生存时间恢复到正常红细胞的80％，网织红细胞减少。脾切除术中要注意寻找副脾，如有副脾应一并切除。手术宜在5岁后进行。如有反复发作溶血危象及再障危象，并引起小儿生长发育迟缓者，可于3岁后施行。年幼儿脾切除后发生的感染，50％为肺炎链球菌感染，可预防性每月注射1次长效青霉素，60万～120万U，以减少感染的危险。有条件者可每月1次定期静脉注射丙种球蛋白，每次0．2g／kg预防感染。合并胆石症者，应在脾切除术前确诊，并一并切除。 (2)介入治疗：近年开展大部分脾栓塞治疗本病，可以避免脾切除术后免疫功能的下降，近期疗效良好，远期疗效有待进一步观察。 (3)输血：重度贫血应输注浓缩红细胞。发生溶血危象或再生障碍危象时，输注浓缩红细胞，每次10ml／kg，可提高血红蛋白20～30g／kg，维持血红蛋白60～90g／L。输血速度每小时1ml／kg，避免过多过快输血。发生再生障碍危象时可加输血小板。 (4)蓝光照射：新生儿发病者可进行蓝光照射。

(二)治疗步骤 治疗步骤见图106。