药物过敏发病机制及体内外检测

详细询问病史是正确诊断DA的第l步特别在联合用药时尤其重要。Gruchalla建议应询问患者的基本信息及其所使用药物的详细信息包括药物剂型、剂量、给药途径和时间、症状的性质、发作及缓解时间。

目前仅青霉素、肌肉松弛剂和卡铂能提供较可靠的皮肤试验结果。其余药物由于其中间代谢产物免疫原性尚不清楚且容易产生假阳性和假阴性结果所以皮肤试验并不能确定DA。美国一项调查显示给予有B内酰胺过敏史但皮肤试验为阴性的患者再次口服β内酰胺药物仅0%~6%发生DA另一项研究也提示6%对B内酰胺药物曾过敏的患者再次接触该药物会发生DA。然而欧洲一些研究结果显然高出上述水平32.9%或17.4%的皮肤试验阴性患者的药物激发试验为阳性结果。英国变态反应与临床免疫学会BSACI建议有药物过敏史的患者即使皮肤试验显示为阴性也要进行激发试验确认。

皮肤点刺试验该试验可用于诊断药物诱导的IgE介导的I型过敏反应。皮肤点刺液的浓度和剂型会影响试验结果。目前一般使用药物治疗浓度进行皮肤点刺检查本身具有促组胺释放活性的药物例外例如阿曲库铵剂型的选择依次为注射液、口服溶液、溶解药片。点刺液的标准化是皮肤点刺试验的重点及难点也是亟待解决的关键问题。

皮内试验皮内试验比皮肤点刺试验的敏感度高但特异性低容易有假阳性结果因此一般建议先进行皮肤点刺皮肤后再进行皮内试验。皮内试验有诱发全身过敏反应的风险因此只能在复苏抢救措施完善的医院中进行并且需由经验丰富的医务工作者操作和读取结果。还应注意读取结果后的48 h内可能会出现迟发性皮内试验阳性。采用皮内试验或者皮肤点刺试验仅能检测IgE介导的速发型超敏反应例如过敏性休克等危及生命的DA而对于非lgE介导的迟发型超敏反应则需要其他检测方法。

斑贴试验斑丘疹症状的患者容易通过斑贴试验检测出阳性结果然而药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状drug reaction with eosinophilia and systemicsymptomsDRESS综合症、多形红斑erythemamuhiformeEM、sJS、TEN及光敏感的结果并不理想。试验时要注意区分非特异性刺激造成的假阳性结果以及药物浓度过低或者药物分子量大造成皮肤穿透性差而导致的假阴性结果。斑贴试验用于临床的检测还需要进一步的数据。

类胰蛋白酶检测检查血液中肥大细胞释放的类胰蛋白酶是目前急性过敏反应唯一的血液检测指标。类胰蛋白酶在发病后1—2 h达到高峰24 h内恢复正常。操作方法为分别抽取患者复苏时和复苏后2 h血样并抽取发病后24 h血样作为正常值进行对比。有研究显示类胰蛋白酶检测结果与临床症状严重程度的相关性不高但过敏死亡病例中类胰蛋白酶检测的敏感性和特异性可达到86%和88%。由此考虑检测类胰蛋白酶对于严重DA有一定的指导意义。

血清IgE检测目前特异性IgE的检测仅限于少数几种药物如B内酰胺的IgE检测特异性良好但是敏感性不够。有研究者建议β内酰胺的IgE检测仅试用于有过敏史但皮肤试验为阴性的患者其可帮助这些患者避免通过激发试验确诊。

嗜碱粒细胞活化试验可用于诊断由IgE介导的肥大细胞和嗜碱粒细胞活化所造成的速发型超敏反应。用流式细胞术FACS定量检测嗜碱粒细胞活化标志即细胞表面的CD63、CD203c或细胞内部的P-p38MAPK。需要注意的是进行试验时需要设置正确的阳性和阴性对照阈值的选择至关重要。该试验的准确度和精确度并没有超过皮肤试验。目前仅作为皮肤试验阴性的患者在行激发试验前的一个选择。

淋巴细胞转化试验/细胞因子检测用3H-胸腺嘧啶核苷掺入法检测药物刺激前后DNA合成比值SI来衡量T淋巴细胞的增殖情况。此外药物特异性活化外周血单个核细胞peripheral bloodmononuelear cellPBMC可持续性分泌人白细胞介素5IL-5、人白细胞介素10IL-10和γ-干扰素IFN-γ通常于起病2—3 d开始分泌4—6 d达峰值其中IL-5检测的敏感度可到92%而IFN-γ和IL-10的敏感度分别为36%和50%。该检测方法作为临床检查和实验室病因研究均前景良好但由于目前缺乏充分评估尚未作为DA的诊断标准进行推广。

药物激发试验是目前诊断DA的“金标准”。对于有DA病史的患者在皮肤检测及其他生物学检测均为阴性时。可考虑进行激发试验。药物激发试验是高风险的检测手段必须在抢救设备齐备的医院才能进行。

施行该试验前应进行充分的风险-收益评估当患者在单独用药的情况下非必须用药或对其他替代药物不过敏时可不进行激发试验确诊回避该药物即可。激发试验有明确的禁忌证DA症状严重危及生命者SJS、TEN、DRESS和EM以及有严重并发症者妊娠期妇女药物为怀孕期或分娩期患者必须使用时需谨慎考虑自身免疫性疾病患者如狼疮、天疱疮等使用B受体阻滞剂者及心血管疾病患者。

Messaad等总结了药物激发试验的步骤他认为在严格监控下进行的激发试验能确诊DA。一项回顾性研究调查了2006至2010年间500例接受激发试验的患者后认为单盲-安慰剂对照的激发试验有效且在专业过敏医生的严格监护下较安全。

计算机辅助系统的开发研究旨在帮助临床非过敏专科医生迅速诊断DA特别是针对需要迅速诊断的联合用药的重症监护患者。该系统能够整合药物种类、用法用量、服药时间、宿主相关因素和实验室检查等各种数据结合其储存的DA资料数据库综合评价后给予相应的DA评级。然后如果缺乏激发试验结果评级都处于“可能”以下。

CAD在临床使用后的统计结果表明评价者内同质性和评价者间同质性均良好。最近ENCAD创新基金明确表示将资助CAD项目该系统的运用将有待进一步研究。

此外欧洲药物过敏网European Network forDrug ABergyENDA制作了标准的DA量表希望能够提供给不同地区标准的DA判定指标。量表由调查问题和检查结果组成其中检查除包括常规的血液分析、肝肾功能外还包括了皮肤点刺、激发试验和生物学检测等专科检查。然而这些专科检查并不是所有机构都具备的因此限制了量表在部分地区的使用量表制作者也认为该量表在具体应用时需要依据使用者的情况有所改动。

皮内试验及皮肤点刺试验用于判断IgE介导的速发型超敏反应斑贴试验可以检测T细胞介导的迟发型超敏反应。对于有药物过敏史而皮肤试验阴性的患者可进行安全性较高的实验室检查其在DA诊断过程中具有一定的敏感性和特异性。在进行有较高风险的激发试验前给予患者行前述实验室检查可以发挥一定作用但由于不能模拟体内微环境或者缺乏共刺激因素有可能导致假阴性结果的出现。目前尚无研究证明体外试验效果优越于皮肤试验。当皮肤试验及实验室检查都不能确诊后在排除禁忌证后可进行激发试验其作为DA“金标准”已得到广泛认同。