膀胱癌术后膀胱灌注治疗的并发症及其处理

非肌层浸润性膀胱肿瘤目前标准的治疗手段包括经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）配合以膀胱灌注治疗。一般来说，膀胱灌注治疗少有或仅有轻微的治疗相关并发症，但一旦发生，则往往会打乱患者既定的治疗方案，并会影响其对于医师后续治疗安排的依从性，并且少数情况下，膀胱灌注治疗尤其是使用卡介苗灌注的病例，也可能会发生较为严重的全身并发症。目前，治疗膀胱肿瘤常用的灌注化疗药物包括丝裂霉素、羟基喜树碱、阿霉素类、塞替哌以及新型化疗药物吉西他滨、紫杉醇等，常用的免疫治疗灌注药物则主要是卡介苗（BCG）和干扰素。而膀胱灌注治疗主要又分为术后即刻灌注、诱导治疗期和维持治疗期。各种不同药物以及不同治疗时期可能出现的并发症不尽相同，而治疗相关并发症又包括药物导致的并发症以及灌注操作引起的并发症，接下来我们将分类叙述。上海仁济医院泌尿科曹明

膀胱灌注治疗相关并发症主要包括局部并发症和全身并发症。最常见的局部并发症是由于化疗药物直接刺激膀胱粘膜引起的化学性膀胱炎，在灌注后出现以尿频尿急尿痛以及血尿等为主的下尿路症状。全身并发症主要是由于化疗药物通过膀胱粘膜吸收，可导致骨髓抑制、肾功能不全等其它系统损伤，由于目前临床常用的灌注化疗药物大多不易直接被膀胱粘膜吸收，故全身并发症并不多见，值得一提的是使用丝裂霉素灌注，有可能出现由迟发性过敏反应介导的皮肤损害。由于灌注治疗的并发症主要还是由于药物本身特性所引起，因此发生严重并发症后一般需要暂缓治疗或更换其它药物，但注意一些灌注操作的细节仍可以减少某些由于操作引起的并发症。

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灌注的时机选择：目前推荐在电切手术后24小时内应完成首次膀胱化疗灌洗，但如在手术中如有膀胱穿孔等并发症则是否灌洗应慎重考虑。特别需要指出的是如膀胱电切时止血不够彻底，创面仍有小血管开放，行灌注化疗可能增加药物进入循环引起全身性药物副反应的可能，因此BCG灌注一般需在TURBT术后两周开始，以确保膀胱创面愈合，避免发生结核菌败血症等严重并发症。

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膀胱化疗灌注时要严格遵守无菌操作的原则。由于在整个治疗过程中，患者需要反复的导尿操作，如操作过程不严谨，极易引起逆行尿路感染，出现细菌性膀胱炎，尤以男性患者重者可出现严重的血尿甚至高热表现，这往往是导尿相关的急性前列腺炎表现。因此，灌注治疗后出现的膀胱炎患者应在合适对症治疗的同时行尿常规及细菌培养检查，以助判断是否存在细菌逆行感染的因素，并给予合适的抗感染治疗。

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化疗灌注时宜使用F8-10号一次性导尿管，灌注时应适当给予尿道局部麻醉并充分润滑，以减少患者的不适，并使其尿道括约肌松弛。置入导尿管时应在导尿管见尿后继续置入2-3cm，以确保尿管置入膀胱，如应尿道狭窄等原因置管困难，宁可暂缓治疗，先行治疗解决尿道狭窄等情况再继续治疗为佳。若灌药于后尿道，药物刺激可导致患者出现化学性尿道炎，出现严重的尿频尿急排尿困难甚至高热等症状，部分患者在炎症治愈后甚至可出现后尿道狭窄，严重影响后续治疗。

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灌注治疗效果与并发症的出现还与药物的剂量、浓度及灌注维持时间有关。理论上药物浓度高，维持时间长治疗效果可提高，但过长亦导致药物副作用增加，因此灌注治疗的方案应兼顾两者取得平衡，特别是治疗效果对于剂量及灌注时间的依赖并非无止境的，如近年的一些临床研究支持减低BCG灌注剂量也可以达到令人满意的临床治疗效果。目前对于每种药物在灌注时的剂量浓度及维持时间尚无明确的循证医学依据。一般临床可根据近年的一些临床实验使用剂量来选择治疗方案。

BCG灌注膀胱后可被膀胱粘膜吸附并介导免疫应答引起炎症反应，这种免疫反应可以破坏肿瘤细胞并防止其复发及进展。BCG是目前公认治疗非肌层浸润性膀胱癌最为有效的药物。在TURBT术后给予BCG灌注可以有效降低肿瘤的复发率和肿瘤进展的风险，并且对于残余肿瘤具有治疗作用，并被视为治疗原位癌最为有效的治疗手段。虽然BCG灌注效果显著，但其灌注治疗副作用同样不可忽视。

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局部副反应：BCG灌注的局部副反应主要还是膀胱炎，可出现较一般化疗灌注更为明显的尿频尿急尿痛症状，膀胱镜检查可见膀胱粘膜广泛的充血水肿，反复的炎性刺激有时可使膀胱出现肾源性腺瘤。这是一种膀胱良性肿瘤，主要由于反复的膀胱炎性刺激引起，膀胱镜下表现与膀胱高级别的尿路上皮癌有相似之处，应注意鉴别。BCG灌注有时亦可导致严重的血尿，一旦发生应暂缓灌注治疗，避免结核杆菌进入循环的可能。BCG灌注的局部副反应一般在给予相应的对症治疗后多可缓解，必要时可延缓灌注的时间或适当降低灌注剂量，明显的膀胱炎患者往往会被给予抗生素治疗，值得指出的是喹诺酮类抗生素可抑制BCG的活性，降低其治疗效果，因此如无全身症状提示存在有结核杆菌的吸收，BCG治疗期间应尽量避免使用喹诺酮类抗生素。

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全身副反应：BCG属于减活疫苗，其中尚有活性的结核杆菌可直接通过膀胱粘膜的吸收或通过手术创面的开放血管进入循环，导致全身性副反应的出现。少量的BCG吸收，可表现为低热、盗汗、肌肉酸痛等轻度的结核菌感染症状，可伴有膀胱刺激症状，一般情况下这些症状可出现在灌注后2-3天，多数可自行缓解，如全身症状持续或出现高热等表现，要考虑给予及时的抗痨治疗。

如有活性的结核杆菌透过开放的血管床被大量吸收，严重可导致结核性败血症，表现为灌注后1-2天骤起高热，往往伴有明显的尿路刺激症状，重者可出现中毒性休克表现并危及生命。防止结核性败血症的出现应注意避免在患者有明显肉眼血尿时给予灌注，如灌注时置入导尿管时造成损伤可适当延迟灌注时间，对于男性患者尤其注意确保导尿管置入膀胱，避免在前列腺部尿道灌注BCG。一旦患者在灌注BCG后短期出现高热症状，应积极给予抗结核治疗并辅以喹诺酮类抗生素，对于出现血液动力学改变的患者必要时需给予激素治疗以减轻中毒症状。

对于BCG灌注后出现上述并发症，在积极处理症状缓解后，仍可考虑维持原灌洗方案，但对于出现全身性副反应的患者，再次灌注应确保膀胱、尿道创面的愈合。

BCG灌注后还可导致其他器官的肉芽肿性病变，此类并发症较为罕见，较多报道的是肉芽肿性前列腺炎或肉芽肿性附睾炎，考虑可能与灌注药物的局部刺激吸收所致，然而肉芽肿性炎症病变亦可发生于肝、肺等远处器官，其具体机制尚不明确，推测与结核杆菌血液吸收或推测可能与迟发性的免疫应答反应有关。患者可出现结核性前列腺炎或附睾炎的改变，体检在前列腺或附睾可触及多发硬结或串珠样改变。肝、肺病变可在CT上出现肝肺多发结节性病灶，并出现气急、咳嗽、肝功能异常等临床表现。由于此种反应可能与药物引起的过敏反应有关，目前建议一旦BCG灌注后出现肉芽肿性病变，宜考虑改换其他药物灌注为佳。治疗上应早期给予抗痨治疗，停用BCG，并给予相应对症支持治疗。

使用BCG灌注出现较为严重副反应需要抗痨治疗时，首选利福平600mg/d和异烟肼300mg/d的联合治疗，如出现其他器官的侵犯（如结核性肝脓肿、结核性附睾炎等）应给予3个月以上的抗痨治疗，必要时可加用乙胺丁醇，但BCG对于吡嗪酰胺的治疗是无效的。

表柔比星是目前较为常用的一种膀胱化疗灌注药剂，属于阿霉素的衍生物。表柔比星分子量较大，灌注时极少为膀胱粘膜吸收，故文献报导的全身性并发症极为罕见，且其局部副反应也较为少见。灌注表柔比星最主要的并发症为化学性膀胱炎，但一般较为轻微，多数患者仅表现为在灌注后出现轻至中度的下尿路刺激症状，持续约数日后可自行缓解，也可给予适当的对症治疗，如抗胆碱类药物等。副作用严重者可表现为大量血尿，尿频尿急甚至尿失禁等症状持续并影响到原定治疗计划，其发生率约在1%-4%，此类患者大多数应暂时停止灌注，并给予相应对症治疗，而且待患者症状缓解后一般也建议不宜再灌注相同药物。多数患者在停止治疗后症状可逐渐恢复，极少数症状严重且持续的患者给予膀胱灌注利多卡因或透明质酸等可能可改善症状。需要指出的是在诊断患者为药物引起的化学性膀胱炎时，首先要排除细菌逆行感染引起的炎症可能，尿液细菌学检查对于诊断有重要意义。表柔比星灌注的全身副反应较为少见，多个临床中心报导的发生率都1%，主要表现为灌注后出现恶心、纳差、白细胞下降等，极少有心脏毒性的表现，一般全身副反应较轻微且持续时间不长，给予相应的对症治疗即可。

丝裂霉素属于抗菌素类化疗药物，是目前临床应用最广泛的膀胱化疗灌注药物。丝裂霉素灌注的并发症主要以局部副反应为主，表现为化学性膀胱炎，其处理原则与前述表柔比星所致化学性膀胱炎大致相同，但发生率较表柔比星略高，有3%-5%的患者会因灌注并发症停用丝裂霉素灌注。有报道称丝裂霉素所致化学性膀胱炎的出现与其剂量有关，因此停药前可先考虑逐步降低灌注剂量，可能亦可缓解症状。

膀胱灌注丝裂霉素也可引起全身副反应，由于药物吸收所致骨髓抑制、消化道副反应等并不多见。但丝裂霉素可能引起局部湿疹样皮损或全身性的皮疹，其发生率约在4%-12%。丝裂霉素引起皮肤损害的原理并不确定，但目前大多数学者支持这是一种由迟发型变态反应介导的过敏性皮炎，其依据是这种皮肤损害一般很少在首次灌注后发生，表明皮炎的发生首先需要丝裂霉素致敏，而且一旦发生过皮疹，经过治疗完全缓解后如再次灌注丝裂霉素，可在短期内再次发生相同的皮炎。即使这样，在灌注丝裂霉素时仍应十分注意，不宜让药液接触到皮肤，患者灌注后排尿后应及时清洗会阴。如灌注后出现了较为严重皮损，应暂时停止灌注丝裂霉素并换用其他药物，局部皮肤可使用含激素的外用药膏涂抹以缓解症状，并可口服抗过敏药物。

塞替哌是一种烷基化剂类抗肿瘤药物，其应用在膀胱肿瘤的灌注治疗上有很长的历史，其价格较为便宜且防止肿瘤复发的效果非常显著，并因此成为唯一被美国FDA所批准的膀胱癌灌注用化疗药物，但近年来由于其灌注并发症较多而限制了其在临床中的应用。

塞替哌分子量较低，易于被膀胱粘膜吸收，较易出现化疗药物的全身性副反应。最常见的是骨髓抑制，其出现的概率与灌注的剂量、浓度及维持时间都有关。一般而言，灌注塞替哌时，药物浓度建议可使用1mg/ml，维持时间建议在1小时左右。并且在灌注治疗期间应监测患者血象变化，塞替哌的骨髓抑制多在灌注治疗后1至6周，因此建议应用塞替哌治疗者宜每周化验血常规，如出现白细胞或血小板降低，宜使用粒系集落刺激因子或白介素-11、血小板生成素等药物治疗，严重副反应者可予相应成份输血。此外，灌注塞替哌也可引起肝肾功能损害、消化道副反应，一般不严重，多可自行恢复，必要时给予适当对症支持治疗即可。塞替哌治疗白血病时可引起高尿酸血症，但在治疗膀胱癌的文献中少见相关报道。另值得一提的是，如与尿激酶同时应用可增加塞替哌治疗膀胱癌的疗效，尿激酶为纤维蛋白溶酶原的活化剂，可增加药物在肿瘤组织中的浓度。

塞替哌灌注引起的局部副反应也是以化学性膀胱炎为主，可参照前文方案处理。有报道塞替哌亦可引起出血性膀胱炎，其发生概率1%，发生时应停止灌注治疗，必要时给予持续膀胱冲洗防止膀胱血块形成，可在冲洗液中加入麻黄素或肾上腺素以减少出血。

目前用于膀胱肿瘤灌注治疗的所谓新型化疗药主要是指吉西他滨和多西他赛，其中吉西他滨用于静脉化疗治疗膀胱癌的效果已被肯定，近年来有较多报道指出对于卡介苗治疗失败的非肌层浸润性膀胱癌患者，吉西他滨膀胱灌注仍有一定效果。而多西他赛灌注治疗膀胱癌的效果仍有待考证。这些新型化疗药物应用于膀胱灌注治疗的时间尚短，目前仍缺少大样本的临床试验来证明其疗效及安全性。从现有的文献报道来看，吉西他滨与多西他赛在膀胱灌注治疗时，药物较少会被全身吸收，副反应仍以化学性膀胱炎为主，极少有骨髓抑制等副反应的报道。不过，在我们自己的临床实践中曾发现两例在膀胱灌注吉西他滨后出现肾功能不全的病例，其出现固然有其他影响肾功能的因素，但我们仍建议在膀胱灌注吉西他滨治疗期间应注意监测患者肾功能的变化。

绝大部分的膀胱灌注后并发症都属于可逆性的，极少有出现长期并发症的报道。我们建议在控制灌注后并发症的症状后，应仔细分析造成并发症的原因，尤其是要区分是化学性膀胱炎还是细菌性膀胱炎，如灌注并发症是由灌注药物本身引起的，那么在条件允许的情况下，更换其它药物是一个不错的选择。而在处理并发症时，一般1-2度的副反应如无特殊，可以不影响正常的治疗进程，出现3度或以上的并发症，则最好应暂停治疗，待恢复后继续。对于一些有血尿表现的患者，首先要注意是否可能出现肿瘤复发，排除后再可考虑为化疗的副反应。

1．膀胱肿瘤电切术后有很高的复发率并有可能发生肿瘤的进展而需要行全膀胱切除，目前膀胱灌注是预防肿瘤复发进展最为有效的治疗方法，临床医师根据患者肿瘤复发进展的不同危险程度给予相应的灌注方案。

2．膀胱灌注治疗可以引起全身性或局部的副反应，以局部的化学性膀胱炎最常见，绝大多数的副反应可以自行缓解，少数患者程度较重也基本上可在停药后逐渐恢复，极少有不可逆的治疗副反应发生。

3．在灌注治疗后常可能发生血尿、发热等情况，如果程度较重，应及时和治疗医师取得联系，避免副反应不能得到的治疗而加重。

使用某些药物可能导致一些特殊的副反应，应提醒患者注意，如使用塞替哌应按时检测血象，使用吉西他滨需要观察肾功能变化，使用丝裂霉素则有可能引起过敏性皮炎等。