家族性甲状腺髓样癌 预后通常比散发型好

好大夫在线：确诊为家族性甲状腺髓样癌的患者，跟散发型的患者，病情上有什么不一样？

陈晓红大夫：甲状腺髓样癌约75%的患者为散发型，25%为遗传型、既家族性病例。散发型患者最常见的表现是无症状的甲状腺结节，得到诊断时通常年龄较大。 从突变位点上来细分，家族性病例又可以分为三种类型：MEN2A，MEN2B，FMTC，其中MEN2A型最为常见。 MEN2A型典型发病年龄为30~40岁，有三个显著的特征：甲状腺髓样癌（100%）、嗜铬细胞瘤（57%）、甲旁亢（15-30%），三种病可以同时得； MEN2B型发病年龄较早，发病年龄多在23-28岁之间，这种类型最少见、但侵袭性最高，跟散发型病例的恶性程度接近。它的特点是不发生甲旁亢，但有明显的发育缺陷，包括骨骼肌肉异常（如马凡体型，漏斗胸），肠和口腔粘膜神经瘤病等。胃肠道症状（如肠梗阻或腹泻）通常是患者就诊的首发症状。

总体来讲，家族性病例相对散发型病例，恶性程度要低。此外，家族性甲状腺髓样癌早期诊断的机会更大，比如弟弟发病了，哥哥去做检查，就可能早期确诊。由于初始诊断的分期不一样，整个预后就会不一样。这张图可以看出不同突变位点的风险等级。

家族性甲状腺髓样癌常见RET基因突变位点及风险等级

好大夫在线：通过症状、病史，能判断出患者是不是家族性的病例吗？还有什么检查可以确诊家族性的病例？

陈晓红大夫：病情、家族病史是很好的线索。甲状腺髓样癌有一个非基因的诊断标准，即家族里有血缘关系的亲属中发现三个人得病，就认为是家族性的甲状腺髓样癌。 病史是比较粗略的判断方法，因为家族性甲状腺髓样癌约90%都是RET基因突变，所以患者还可以进行基因检测，看是否有RET基因突变。 如果检查不是RET基因突变，但家族中有三个人发病，也认为是家族性病例。

好大夫在线：患者诊断了甲状腺髓样癌后，有必要甄别是不是家族性的吗？

陈晓红大夫：当然有必要。第一，这对他的孩子很重要，如果是家族性的，有可能遗传给孩子，如果孩子检查发现携带基因，可以做预防性切除或早期密切随访。第二，对他的兄弟姐妹很重要，他们有50%的可能也是甲状腺髓样癌患者。 确诊是不是家族性病例，这对和患者有血缘关系的人都有警示作用，意义非常重大。但对患者本人的治疗方面，手术范围、手术方式没有太大区别。

陈晓红大夫：影响预后的因素非常多。第一个是肿瘤分期。肿瘤发展是一个漫长的过程，首先是基因发生改变，引起甲状腺C细胞的增生，这种增生可以理解为癌前病变。增生进展到一定时间后发生癌变，然后从癌症的早期进展到中期再到中晚期最后到晚期，这是一个动态的过程。如果患者就诊时间非常晚，预后肯定不好。甲状腺髓样癌患者平均10年的生存率约为75%，、、、期患者的10年生存率分别为100%、93%、71%和21%。 给家族性患者的亲属做筛查，目的也是为了发现早期患者，以便早期治疗。但是当家族性病例在出现症状后才得到诊断时，理论上预后和散发型患者就没有多大区别了。

第二，与分期相关，随之而来的是淋巴结转移。分期越晚淋巴结转移率越高，然而，只要有淋巴结转移，预后就会下降。有研究显示，甲状腺髓样癌患者中，高达75%-80%在诊断时就已经发生了淋巴结转移，而且其中超过25%已经出现双侧转移。没有淋巴结转移的甲状腺髓样癌患者，75-90%可以实现生化治愈。但是有淋巴结转移的患者，即使经过积极的手术治疗，也只有20-30%能获得生化治愈。如果有超过10个淋巴结转移，能够生化治愈的患者只有4%。

第三，不同的突变位点，预后也不一样。RET基因是个编码很长的蛋白，其中918位点突变引起的蛋白功能变化很大，所以导致癌变发生得早，预后较差。其它的位点突变，预后相对好一点。家族性甲状腺髓样癌，突变位点往往是以温和型为主。

最后，看临床检查的生化指标。癌变的细胞如果分泌蛋白，发展到晚期肿瘤体积较大时，分泌的蛋白含量也会升高，这种叫生化指标异常。甲状腺髓样癌主要查CEA和降钙素这两个生化指标。如果指标升高得特别快，或者升得特别高，往往预后不太好。

好大夫在线：家族性的甲状腺髓样癌在复发、转移率上和散发病例有区别吗？

陈晓红大夫：家族性病例的转移率、复发率稍低，但是跟发现偏早有一定关系。同时初步的文献资料显示，家族型患者的突变位点吻合，这可能也是其预后较好的一个因素。

陈晓红大夫：因为RET基因突变的位点不同导致预后不同，所以采取的手术方式也不一样。首先，918位点突变要求必须做预防性切除，有一些温和型或者惰性的位点可以密切观察。 第二，有淋巴结转移的患者要做彻底淋巴结清扫，同时远处转移的风险也在增加，临床的随访要密切观察。对于淋巴结没有转移的患者手术的范围有差异，术后的随访的间隔时间和具体检查项目也有区别。 第三，甲状腺全切以后，分期早的病人做淋巴结的预防性清扫就可以，如果分期比较晚，淋巴结清扫的范围就要扩大。

好大夫在线：不论是哪个位点突变，都要全切吗？不论是单侧发病还是双侧发病，也都要全切吗？

陈晓红大夫：所有的甲状腺髓样癌，一旦诊断都要全切，这是标准术式。临床见到很多患者没有做全切，主要有两个原因：一个是有些医院没有做术中冰冻病理检查的条件，手术切除时按良性肿瘤处理，结果术后病理报告显示是甲状腺髓样癌。那是不是要做二次手术？有些患者不愿意做二次手术，导致这些患者只做了部分切除。这种情况占了很大一部分。

还有一部分患者虽然做了术中冰冻病理，但是有些甲状腺髓样癌的术中病理诊断有一定困难，当时诊断不出来，所以给出的报告是良性的甲状腺结节，甚至甲状腺乳头状癌，或者其它类型的肿瘤。手术大夫只能按照冰冻病理的诊断结果去做选择，所以也没有做标准的全切手术。

对于这类患者，推荐术后进行RET基因检测、血清降钙素测量和B超检查，如果发现有降钙素水平的异常（高于正常范围）或B超发现有肿瘤残留时，就要补做全甲状腺切除，和颈部中央区淋巴结清扫及同侧颈部淋巴结探查或清扫。如果基因检测证实为家族性患者，则强烈推荐进行全甲状腺组织切除。

好大夫在线：家族性和散发型病例，在靶向治疗的效果上有没有不同？不同的突变位点，采用靶向治疗的效果有没有不同？

陈晓红大夫：家族性病例90%都是RET基因突变，散发型病例50%~70%是RET基因突变。二者从发病概率、发病机理上相同，临床治疗和预后也是接近的，区别只在于散发型病例中高危918位点突变偏多，其他治疗上没有区别。根据靶向药物凡德他尼的三期药物临床试验来看,这个药物对家族性和散发型的ORR(整体反应率)值相同。国产靶向药物安罗替尼的二期临床试验即将结束，大家可以关注其家族性和散发型是否疗效有区别。

陈晓红大夫：我的门诊时间是周一上午和周二下午。周四的4点到5点，还有一次黄昏门诊，主要是方便周一周二看过病的患者，拿到检查结果后来找我复查。