从无症状新冠病毒到长效新冠病毒：遗传基础解析
在《自然》杂志上，一篇关于新冠病毒基因组学的开创性且引人入胜的报告指出，为何有些人感染了SARS-CoV-2病毒却不表现出症状。上周，还有两篇关于长新冠病毒(Long COVID)遗传学的论文(见此处和此处)。这代表了临床谱极端的基因探针研究——从不表现出SARS-CoV-2感染症状到发展为一种导致衰弱、慢性病状的疾病。在这篇《大地真相》专栏中，我将回顾这三篇新研究，并对其重要性进行背景介绍。
无症状新冠病毒患者的基因组学
埃里克·托波尔博士
自从疫情开始以来，无症状感染者一直是我的特别关注点，因为它们在传播感染方面的关键作用以及宿主基因可能保护某些人免受疾病困扰的可能性。我和同事丹尼·奥兰进行了大量关于这个主题的研究，我们在《美国内科学杂志》上发表了综述文章，总体估计约有30%的人出现这种症状。我们一直在想，为什么有些人即使与严重感染COVID的患者密切接触并持续较长时间，仍不会出现症状。
为了确定可能在这些临床表型中发挥作用的基因变异，需要进行全基因组关联研究(GWAS)。理想情况下，数千名具有良好特征(无症状与有症状、长COVID或完全康复)的人应被准确定义，并使用基因芯片来检测整个基因组上的超过100万个常见变异。当发现具有全基因组显著意义时，即在进行了(一个Bonferroni)修正以消除大量统计比较后，这一发现代表了关联而非因果关系。为了帮助确定因果关系，有必要(但并非充分)进行直接评估变异生物学功能的函数研究。
在《自然》杂志上，吉尔·霍兰茨及其同事进行了三项队列研究。发现组来自一个通过智能手机应用程序跟踪COVID症状和结果的“公民科学”项目(近30,000名参与者),其中超过1400人呈阳性测试结果且无症状。其他两个队列证实了一种免疫功能人类白细胞抗原(HLA)位点——HLA-B*15:01与无症状发展之间存在强烈关联。
如图和表格所示，对于这一等位基因，无症状与有症状之间的几率比约为2.5倍。在调整了共病条件、性别和年龄差异后，这一比例保持一致，并且幅度和方向在三个队列中保持一致。请注意(在下面的表格中，发现组如下),具有HLA-B*15:01等位基因的两个人携带该等位基因的可能性超过8倍，这强化了这一发现与基因剂量关系的重要性。
对HLA等位基因的关联进一步通过T细胞功能(T细胞受体库)研究来证明，健康携带保护等位基因的个体之前未感染过SARS-CoV-2(疫情前样本),但曾接触过其他冠状病毒，这些冠状病毒与SARS-CoV-2具有相同的遗传序列(特定的同源NQK-Q8表位)。因此，很可能T细胞交叉反应是防止COVID疾病的原因。
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