廉价肝脏药可能是预防COVID-19的关键
尊敬的读者们，欢迎来到《影响因子》栏目，我是耶鲁医学院的冯医生。
在疫情开始时，人们开始寻找一种能够防止感染，或者至少减轻感染后严重后果的药物。
这种药物需要制造成本低廉，安全易用，并且最好是已经存在的药物。这个寻找的过程有点像童话故事中的任务，社会因为COVID而受到毒害，只要我们足够努力地寻找，就会找到解药。
大家都知道这个故事。有一些非常惊人的失败案例，比如羟氯喹、伊维菌素。也有一些成功案例，比如地塞米松。
今天我不是来告诉大家解药已经找到了——不，我们需要进行大规模随机试验才能确定。但我想告诉大家的是，这篇论文与之前的许多论文不同，它详细而严谨地阐述了一种潜在的COVID预防方法，让我相信这种小药物——齐鲁脱氧胆酸（UDCA）——你可能知道它的商品名叫Actigall，用于治疗一种不常见的肝病——实际上可能有助于预防COVID感染。
那么，如何证明一种现有药物——在这种情况下是UDCA——可能有助于预防或治疗COVID呢？与之前的基础科学研究不同，比如最初的伊维菌素研究，该研究基本上是将一些细胞和病毒放入装有不同浓度抗寄生虫药物的试管中，这篇发表在《自然》杂志上的论文提供了多种互补的证据。让我为大家逐步解释一下。
所有良好的科学研究都从一个合乎生物学的假设开始。在这种情况下，作者们认识到无论是SARS-CoV-2还是其变异株，都需要细胞表面的ACE2受体才能结合。
这就是感染的入口。疫苗和抗体阻断了这扇门的钥匙——刺突蛋白及其受体结合区。但如果你能完全消除这些门呢？
作者们首先证明了ACE2的表达受到某种转录因子（称为法尼酰X受体或FXR）的控制。因此，减少FXR的结合应该会减少ACE2的表达。
碰巧的是，UDCA——Actigall——降低了FXR的水平，从而降低了细胞中ACE2的表达。
好的。所以我们有了一种可以减少ACE2的药物，我们也知道ACE2对病毒感染细胞是必需的。那么UDCA能否阻止病毒感染呢？
他们首先在试管中进行了实验，表明在与人类通过标准剂量后在血液中达到的浓度相似的UDCA存在下，细胞感染SARS-CoV-2的可能性较低。这里的红色染色是刺突蛋白；可以看到，暴露于UDCA的细胞中刺突蛋白明显较低。
到目前为止，一切都很顺利。但试管里的结果并不能代表人类。所以他们进行了小鼠和叙利亚金鼠的实验。这些可爱的小动物对人类COVID非常敏感，成为了无数研究的模型生物。
与未接受治疗的小鼠和叙利亚金鼠相比，接受UDCA治疗的小鼠和金鼠感染COVID的可能性较小。他们还证明，接受UDCA治疗的小鼠和金鼠鼻腔中的ACE2水平较低。
当然，小鼠并不是人类。所以研究人员并没有停止。
为了确定UDCA对人体组织的影响，他们使用了供移植而被拒绝的灌注人肺。肺脏被灌注特殊液体以保持活力，并进行机械通气。一只肺部暴露于UDCA，另一只肺作为对照。作者们能够证明，暴露于UDCA的肺部ACE2水平下降。而且，当两只肺部的组织样本暴露于SARS-CoV-2时，暴露于UDCA的肺组织中病毒感染水平较低。
他们没有停止。
他们招募了8名志愿者连续服用UDCA 5天。治疗过程中，鼻腔中的ACE2水平逐渐下降。他们从几百名接受UDCA治疗的临床患者的蛋白组学数据集中证实了这些结果。接受治疗的个体ACE2水平较低。
最后，他们研究了流行病学效应。他们检查了一个包含1000多例患有肝病并感染COVID-19的患者的数据集，其中31例正在接受UDCA治疗。即使调整了基线差异，接受UDCA治疗的患者住院、重症监护或死亡的可能性也较低。
好了，我们到这里就结束吧。阅读这篇研究论文时，我想到的只有一句话，是的！这就是你如何逐步生成一个可能有效的药物的证据。
但我们也要小心。这项研究是否表明服用Actigall可以预防COVID？当然不是。它也没有表明它可以治疗COVID。但我提到这篇论文是因为这项研究的严谨性与早期疫情期间那些在随机试验中让我们失
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