本病在历史上曾发生过多次大流行，造成重大危害。目前流行性斑疹伤寒仍是世界卫生组织流行病学监测项目之一，其预防关键在于防虱、灭虱和广泛开展群众卫生运动。
（一）管理传染源患者应予灭虱处理，灭虱后可以解除隔离，但仍宜集中于专门病房或这病室。给病人沐浴、更衣，毛发部位需清洗多次，并喷入杀虫剂如1%～3%马拉硫磷等于衣服及毛发内。
（二）切断传播途径加强卫生宣教，鼓励群众勤沐浴、勤更衣。衣、被等可用干热、湿热、煮沸等物理来灭虱法，温度需保持在85℃以上30分钟；也可用环氧乙烷熏蒸法化学灭虱，熏蒸6～24h，适温为20～30℃。
（三）保护易感者灭活疫苗有虱肠疫苗、鸡胚或鸭胚疫苗和鼠肺疫苗3种，国内常用者为灭活鼠肺疫苗，适用于流行区居民、新进入疫区者、部队指战员、防疫医护人员、实验室工作人员等。第1年皮下注射3次，每次间隔5～10天；15岁以上第1次注射0.5ml，第2、3次各为1ml；14岁以下分别为0.3～0.4ml及0.6（第2次）及0.8ml（第3次）。以后每年加强注射1次，注射剂量与第3次相同。经过6次以上预防接种后即可有较持久的免疫力，对莫氏立克次体感染也有效。接种后反应轻微，仅局部有轻度红肿。减毒E株活疫苗已在某些国家广泛应用，皮下注射1次即可，免疫效果可维持5年之久。
服用四环素或氯霉素也能收到暂时预防效果，但大多学者不主张采用，因发病后及早给药即可获得满意疗效。
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