无进展生存期能评价转移性黑色素瘤患者的临床获益

研究要点

基于对转移性黑色素瘤这种疾病的独特的分子生物学特点，以及其造成免疫效应细胞失活的机制的认识的深入和明确，随着对BRAF突变存在的认识，标志着靶向治疗的开始；在转移性黑色素瘤患者中，将达卡巴嗪做为对照进行的临床随机研究中，无疾病生存期可作为总体生存期的替代结果，因此，无进展生存期可作为未来对治疗价值的判断指标。最近的3期对照研究提示在转移性黑色素瘤患者中治疗能给总体生存情况带来获益。在本文中，来自于德国Essen大学附属医院的Dirk Schadendorf等为了评估无进展生存指标能否作为总体生存期指标的可靠替代评价指标而对临床随机研究进行了荟萃分析，并将研究结果发表在Lancet Oncol 2014年1月的在线期刊上。

研究者系统的回顾了有关于转移性黑色素瘤的相关临床研究，这些研究比较了针对转移性黑色素瘤的不同治疗方案，将达卡巴嗪作为对照治疗，因为据既往研究将达卡巴嗪治疗所带来的无进展生存期和总体生存期作为标准的HR。

在本分析中，研究者将样本量和和对HR精确预计（假设存在固定效应和随机效应），来观察总体生存期HR和无进展生存期HR之间是否存在相关性。研究者同时根据所纳入的研究是否为交叉研究、研究的规模和应用达卡巴嗪剂量进行了敏感性分析。

在对1649项在2013年9月8日之前所发表的报道和摘要进行筛查之后，研究者最终确定了12个符合要求的随机研究，这些研究共纳入了4416名具有转移性黑色素瘤的患者。无论采用何种加权方式，研究者注意到在评价治疗对无疾病生存期和总体生存期的疗效时存在强烈的相关性。Pearson相关系数在随机效应假设下为0.71，在固定效应假设下为0.85，在对样本量进行加权后未0.89。

在9个没有交叉的研究中，相关系数为0.96，但是当额外纳入了2个交叉率低于50%的研究之后，相关系数降到了0.93。在纳入了交叉率至少为50%但是随访数据不完全的研究之后（针对vemurafenib和达卡巴嗪的3期临床研究），则削弱了无疾病生存期和总体生存期之间的相关性，相关系数为0.55。在纳入了几乎没有进行交叉的研究之后，保守估计无疾病生存期和总体生存期之间的相关系数为0.85。

本荟萃分析结果指出，在转移性黑色素瘤患者中，将达卡巴嗪做为对照进行的临床随机研究中，无疾病生存期可作为总体生存期的替代结果，因此，研究者认为这种联系可作为未来对治疗价值的判断指标。

研究背景

基于对转移性黑色素瘤这种疾病的独特的分子生物学特点，以及其造成免疫效应细胞失活的机制的认识的深入和明确，在针对转移性黑色素瘤治疗方面取得了一定的进展。在2002年研究者们确认了在50%的晚期黑色素瘤患者中存在BRAF突变，这标志着分子靶向治疗的开始。此外，研究者们也认识到CTLA1和PD1作为T细胞功能的负性调节效应器，这可被视为单克隆抗体成为逆转免疫耐受的一项关键的治疗手段。

Vemurafenib和Dabrafenib是两个BRAF抑制剂，Trametinib是MEK抑制剂，既往的3期临床研究已经证实它们对黑色素瘤的治疗效果优于达卡巴嗪，后者是经过美国FDA批准的治疗黑色素瘤的细胞毒性化疗药物。

对难治性的黑色素瘤患者而言，Ipilimumab的疗效优于实验性疫苗，并且在转移性黑色素瘤的患者中，与达卡巴嗪单用相比，联合治疗的效果更好；与达卡巴嗪相比，nab-紫杉醇对无进展生存期的改善更佳。数个随机研究比较了研究性治疗和达卡巴嗪的治疗效果，但是未能发现对总体生存期的显著改善。

随着黑色素瘤的研究者开始继续研发新的治疗方案（目的在于增加分子靶向治疗和免疫治疗的效果），下一代针对黑色素瘤的治疗将会通过随机对照研究来证实治疗方案对总体生存率的影响。此外，靶向治疗或免疫治疗的对照组也被越来越多的纳入到治疗中。

假设患者一直坚持治疗直到病情出现进展，但是治疗后方案对总体生存期的影响并不同于对无进展生存期的影响。如果治疗效果对无进展生存期的影响和总体生存期的影响之间存在强烈的联系的话，并且如果这种联系可以通过分析既往针对转移性黑色素瘤的随机研究进行分析后能够建立的话，那么如果在未来的研究中观察到了治疗能显著改善无进展生存期的话则可以认为治疗能带来显著的临床获益。

建立这样的替代关系能够使得下一代针对黑色素瘤的研究可以经由个体情况来判断，因此可避免将有效药物误判为无效的发生。在转移性乳腺癌和结直肠癌患者中也能进行相似的分析。在这两种情况下，在无进展生存期和总体生存期之间的所观察到的联系即是支持在3期临床研究中将无进展生存期作为总体生存期的替代终点的最有力的证据。

在转移性黑色素瘤患者中，无进展生存期的改善是否能作为总体生存期改善的预测因素，这需要进一步被理解。在包括黑色素瘤的数种类型的肿瘤中，在3期临床研究中将无进展生存期作为主要终点事件是对总体生存期的预测因素。因此，研究者的目的在于评估在转移性黑色素瘤患者中，在随机、达卡巴嗪作为对照的临床研究中，无进展生存期和总体生存期之间所可能存在的联系。