四步疗法对抗肺部真菌感染

盐城的马奶奶今年63岁了，一年前，马奶奶开始经常咳嗽。起初，马奶奶以为自己是受凉感冒了，没太在意。几次反复以后，越咳越厉害的马奶奶去当地医院求医。吃药、挂水、穿刺活检，能够想到的检查、治疗手段医生全用上了，可是折腾了大半年也没诊断出马奶奶究竟得了什么病，最后医生只好建议她到南京的大医院再找专家看看。马奶奶慕名来到南京军区南京总医院，挂了呼吸科主任施毅的专家号。

施毅初步判断马奶奶患的是肺部真菌感染，气管镜检查，提取呼吸道分泌物分析证实了施毅的判断，患者立刻被收治入院。

据施毅介绍，侵袭性真菌感染（invasive fungal

infection，简称IFI）呈持续增多趋势，这与人类平均寿命延长，肿瘤化疗、艾滋病、器官移植等免疫缺陷患者增多，以及介入治疗、广谱抗生素、肾上腺皮质激素和免疫抑制剂等药物的广泛应用密切相关。真菌感染的病人死亡率非常高，例如骨髓干细胞移植的病人一旦发生真菌感染，死亡率高达90%。因此，一旦发生IFI，应尽早进行抗真菌治疗，这是降低IFI病死率的关键。但IFI临床诊断不易，往往被误诊为细菌性感染，或仅凭痰培养分离出真菌而做出诊断，造成漏诊或过诊。

IFI是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，其发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用。以往曾称为深部真菌感染或系统性真菌感染（SFI），目前统称为IFI。IFI中最常见的种类是侵袭性肺部真菌感染，是指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管支气管和肺部的侵犯，引起气道粘膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散到其他部位。

作为一名在呼吸科有着近30年工作经验的专家，施毅告诉记者，退回到20年前，被确诊为肺部真菌感染的病人在呼吸科极为少见，“这是因为过去我们并不太认识这种病”。而即便被确诊的病人治疗成功率也只有不到40%，超过60%的病人都因真菌感染死亡，“当诊断都是一件非常困难的事情时，自然不能奢望有非常有效的治疗手段”。

据悉，近年来，肺部真菌感染在临床上明显呈现出持续增多的趋势。对于这个现象，施毅认为主要有3个方面的原因。首先是现在诊断水平提高了，越来越多的肺部真菌感染的病人被确诊，所以从数据上看，病患人数持续上升。其次，从目前的临床统计来看，免疫抑制人群是真菌感染的高发群体（真菌感染可在全身发生，其中肺部感染占60%），例如艾滋病人、红斑狼疮病人、肿瘤病人、器官移植病人、骨髓干细胞移植病人等。而随着医疗水平的不断提高，越来越多的肿瘤病人接受放化疗治疗，越来越多的白血病患者接受骨髓干细胞移植，接受各种器官移植的患者也直线上升，“凡是有这些基础病的患者，他们接受的治疗或手术都会造成免疫力急剧下降，因此极易发生真菌感染，是真菌感染的高发群体。”施毅说。另外，由于抗生素、激素、细胞毒性药物和免疫抑制剂的广泛应用，也使得肺真菌感染病例有逐渐增多趋势。

肺部真菌感染的病人有可能出现流感样症状，表现为发热、畏寒、头痛、流涕、关节痛、肌痛等；也有可能出现隐匿性感染，即病人无明显的症状和体征。据施毅介绍，在呼吸科遇到的真菌感染患者的肺部表现也呈现出多样性。最常见的就是肺炎或支气管炎，患者可有发热、咳嗽、咯白色粘稠痰或黄脓痰等症状，可伴有少至中量胸液，与一般细菌性肺炎难以鉴别。有的患者临床表现则酷似肺结核，例如干咳、咯血、胸痛等呼吸道症状及午后低热、盗汗等“结核中毒症状”。

正因为肺部真菌感染在临床无特异性表现，极易漏诊而丧失治疗时机。目前，确诊肺部真菌感染的主要手段就是依靠肺组织活检病理学检查有真菌侵袭和相应炎症反应与肺部损害的证据，以及无菌腔液（如血液、胸水、肺穿刺抽吸液等）真菌培养阳性。施毅说；“当我们在临床上遇到怀疑是侵袭性真菌感染的患者时，应尽可能多次抽取血液及其他正常无菌腔液和组织标本进行培养。在患者病情允许时及早行经皮肺穿刺活组织检查，或经内窥镜、剖胸手术取得肺活检标本以明确诊断。”

文首提到的马奶奶在当地医院检查时已经进行了肺部活检，但始终未能确诊，就是真菌感染诊断难的典型体现。而同一份活检报告，加上相应的其他检查后，马奶奶在军总呼吸科被确诊了。不难看出，实验室检查水平已经成为诊断肺部真菌病的关键。据了解，真菌的实验室诊断方法在不断更新，不同技术各有优势，经过多年的发展，目前南京军区南京总医院联合病理特殊染色检查、特异性抗体检查、真菌特定抗原检测和分子生物学技术PCR检测等多种检测项目提高检测的灵敏度和准确度，做到早诊断，早治疗，从而改善预后。

除了临床表现不典型之外，肺部真菌感染的诊断难还因为病人的合格标本获取不易，骨髓干细胞移植病人或器官移植病人等危重病人通常又难以承受能够明确诊断的侵入性检查，继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以确定感染病原体的主次等多方面原因。基于此，施毅认为肺部真菌感染的诊断必须综合考虑四方面因素：宿主危险因素、临床表现、影像学改变和实验室检查。宿主因素主要就是判断患者是否属于免疫抑制人群，临床表现则要由医生依靠经验来判断，“因为肺部真菌感染尽管表现不典型，但还是有一些基础症状的”，配合影像学检查和实验室检查手段，可以比较顺利地诊断出病人是否患有肺部真菌感染。

事实上，肺部真菌感染的诊断标准一直存在争议，至今尚未统一。而为了规范我国的肺部真菌感染的诊断和治疗，中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论，参照欧美国家的相关诊断和治疗指南，并结合中国国情，制定出一套诊断标准和治疗原则（草案），明确提出医生在临床诊断时要充分结合宿主因素，并将诊断分为确诊、临床诊断和拟诊3个级别。

关于确诊，施毅说：“如果一个病人本身属于免疫抑制人群，又出现了真菌感染的主要临床特征，同时影像学检查和实验室诊断能够明确，这样的病人就可以肯定地确诊为肺部真菌感染。”

“有些病人不愿意接受活检，或者危重病人自身已经难以承受侵入性检查，我们就可能拿不到最有力的病理依据。但是如果病人的宿主因素、临床症状和微生物学报告都符合，我们也可以形成临床诊断。”施毅说。67岁的扬州人张华（化名），因咳嗽、咳痰半月来到医院就诊。张华曾患特发性血小板减少性紫癜1年，属于免疫抑制人群，符合宿主因素；他无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰液由白粘痰转变为大量黄色浓痰，有一定程度的真菌感染的临床特征；胸部CT显示双上肺厚壁透亮影，考虑肺囊肿并感染；多次痰培养报告显示真菌孢子生长，发现白色念珠菌。临床诊断为肺部真菌感染。

拟诊则是指患者至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征。面对这样的患者，如果患者本身没有真菌感染的危险因素，临床过程又相对缓和，凶险程度较轻，可以采取进一步进行影像学和实验室检查，尽可能确诊后选择确诊治疗。而如果患者存在比较明确的真菌感染高危因素，临床表现又急骤和凶险，就需要医生综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。

施毅告诉记者，肺部真菌感染演变迅速，病死率高，需要采取综合性防治措施，而不是一味地依赖抗真菌药物治疗。因此，面对真菌感染的患者，南京军区南京总医院呼吸科形成了一套有针对性的四步疗法，即对未发生侵袭性真菌感染的高危患者进行预防性治疗；对可能发生侵袭性真菌感染（拟诊）的患者进行经验性治疗；对很可能发生侵袭性真菌感染（临床诊断）的患者进行先发治疗（或称按临床诊断治疗，很可能发生侵袭性真菌感染，但尚缺乏明确的阳性辅助检查结果前进行的治疗）；对确诊患者进行目标治疗。

随着医疗水平的不断发展，最近5年，肺部真菌感染的治愈率明显提升。在肺部真菌感染治疗方面走在全国前列的南京军区南京总医院呼吸科，目前对确诊为肺部真菌感染的患者治愈率已经上升至60%―70%。

随着人群的老龄化、器官移植手术的广泛开展、免疫抑制剂的使用以及其他社会因素影响，革兰氏阳性菌感染近年来有着明显的提高。为此，南京医学会在8月11日主办了“全国阳性菌感染高峰论坛”，此次会议在号称史上最严的“限抗令”――《抗菌药物临床应用管理办法》实施不久召开，意义非同一般。据南京医学会秘书长林庆龙介绍，大会对于与会代表全面认识、科学规范有效地使用抗生素有着现实指导意义。会议汇集了全国呼吸、感染、ICU、微生物学等学科的200多位专家、代表，大家通过“阳性菌诊治指南与临床时间”等专题报告与病历讨论形式相互达成共识，并对临床给予规范和正确指导。

施毅

主任医师，教授，南京军区南京总医院呼吸科主任，南京军区呼吸病研究所主任，南京军区南京总医院内科教研室主任，南京大学医学院、第二军医大学和南方医科大学博士和硕士研究生导师，南京军区南京总医院博士后工作站博士后联系导师。

从事呼吸内科临床工作近30年，具有深厚的专业理论知识和丰富的临床经验，全面掌握呼吸内科常见病及疑难、危重症的诊治及处理，尤其在肺部感染、肺部肿瘤和呼吸系危重症、支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的诊治方面具有独到的经验。擅长呼吸道感染、呼吸衰竭、睡眠呼吸障碍、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺部肿瘤的诊治。

中国医师协会呼吸医师分会常委及江苏省呼吸医师分会主任委员，中华医学会呼吸病学会感染学组成员，江苏省医学会呼吸病学会主任委员兼感染学组组长，江苏省中西医结合学会呼吸系统专业委员会副主任委员，南京医学会结核和呼吸专科分会主任委员，南京军区内科领域副主任委员。

研究课题《呼吸道感染患者抗菌药物的合理应用研究》和《肺炎衣原体呼吸道感染的临床和实验研究》分别两次获得军队医疗成果二等奖，《急性肺损伤分子发病机制和应用研究》获得江苏省科技成果二等奖，《急性肺损伤发病机制的实验研究》获得教育部科技进步二等奖。主编出版专著8部，发表论文近百篇。

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