增生性瘢痕的治疗策略

增生性瘢痕是皮肤结缔组织对创伤的反应超过正常范围的表现，常发生在外科手术、外伤及烧伤后，不仅影响美观，而且可出现瘙痒、疼痛等症状，甚至可以引起严重的功能障碍，这对病人来说是一种痛苦，而对于临床医生则是严峻的挑战[1]。临床上按增生性瘢痕的发展可将其分为三个期，即增生期、减退期和成熟期。增生性瘢痕一般为创面愈合后1～3个月开始增生[2]，6个月达到高峰，其临床特征为瘢痕充血，色鲜红，增生活跃，但不侵及正常皮肤。增生期后为减退期，一般需6个月～1年，此期瘢痕颜色逐渐转为棕色，体积变小，硬度变软，然后进入成熟期即静止期。然而，有些增生性瘢痕会发生瘢痕性挛缩，特别是关节处的瘢痕挛缩，常造成该处关节的功能障碍；另外，增生性瘢痕的减退过程较缓慢，并且常会出现瘙痒、疼痛等主观不适症状，因此，制定合理的增生性瘢痕的治疗策略十分重要。我们根据临床上增生性瘢痕是否伴有瘢痕挛缩以及瘢痕挛缩的程度，总结了相应的治疗方案，叙述如下：

1982年，Perkins等人首先将硅胶材料应用于烧伤后增生性瘢痕的治疗。之后，用硅胶作为预防和治疗增生性瘢痕关键的有关报道相继出现，因为硅胶可降低瘢痕的复发率，并且使用方便、无痛苦[3]。硅胶可以制成薄膜、凝胶或液体状。一些研究已经表明硅薄膜在预防和治疗增生性瘢痕中的作用，但也有例外[4]，这可能是由于治疗组和对照组的瘢痕位置过于相近，存在硅薄膜对邻近部位的影响，或者是未成熟的瘢痕在不管有无治疗的情况下存在自愈的可能。目前，产品的开发主要集中于硅凝胶，这是因为硅凝胶方便涂抹，可以用于全身大多数部位，患者有比较高的依从性[5]。最近，针对激光剥脱治疗后引起的增生性瘢痕进行了一项对照研究，治疗组分别用硅薄膜、硅凝胶以及两者结合的治疗方法与未治疗组进行对照，评定疗效，所有入组的瘢痕都处于增生期。相对未治疗组，治疗组在厚度、颜色、硬度、疼痛症状、烧灼感以及痒感的改善程度明显，且都有显著统计学差异。对于瘢痕厚度的改善，硅凝胶要优于硅薄膜。在分别用硅凝胶结合压迫胶垫和单用硅薄膜或硅凝胶治疗增生性瘢痕的对照研究中，两种治疗方法都有效，但前一种方法起效更快，且对所有病例有效[5]。

有关硅胶的作用机制可能有：①水合作用，对皮肤的封包作用产生水合力，水合作用可以抑制成纤维细胞增殖，降低毛细血管活性、减少胶原生成，②温度，升高温度可以使胶原酶活性增强，因此硅胶通过促进胶原分解以减少增生性瘢痕的形成。③氧张力，使用硅胶后，水合的皮肤角质层更容易使氧透过，表皮和真皮浅层的氧含量升高。含氧量的升高可抑制组织的“缺氧反应”，因为缺氧可以刺激创面愈合过程中的血管和组织的增生，去除了缺氧就阻止了新组织的生长。④肥大细胞，一些研究表明，使用硅胶可以影响增生性瘢痕组织内肥大细胞的数量，经过硅胶治疗后瘢痕组织内的细胞间质中肥大细胞减少，从而加速组织重塑。

目前推荐的方法是，使用硅凝胶1天2次或使用硅薄膜每天12～24小时，至少连续使用2～3月，为避免刺激和受热引起的红斑以及其它皮肤不良发应，如皮肤浸渍、瘙痒，必须每天对薄膜及其下皮肤进行清洗[3]。

自20世纪60年代以来，加压疗法得到了广泛的认可和应用，尤其常用于烧伤后增生性瘢痕[5]。目前，压迫疗法是治疗烧伤后增生性瘢痕的保守治疗方法中的首选，使瘢痕变薄变软。虽然有学者报道压迫疗法的有效率可达到60～85％[6]，但仍没有系统的临床证明证实它的有效性。

现在认为压迫疗法有以下几种可能的作用机制：①血流量，血流量的降低引起α2-巨球蛋白减少，随之的胶原酶增多使胶原降解；血流量的下降引起过度的组织缺氧，导致成纤维细胞退化和硫酸软骨素水平的降低，随之的胶原降解增多。缺氧也会松解与体表皮肤平行的胶原纤维。②前列腺素E2，诱导前列腺素E2释放可以抑制成纤维细胞的增殖和胶原的形成。

在瘢痕的增生期进行压迫疗法是最有效的，因此，一般建议在6个月内即开始治疗[7]。目前推荐的方法是每天以24～40mmHg的压力治疗18～24小时，一直到瘢痕成熟[8]，过早停止治疗会使瘢痕复发。

局部注射皮质类固醇激素是治疗增生性瘢痕的较理想的方法，治疗有效率为50～100％，而复发率在9～50％。皮损内注射可以单独或联合治疗，例如，Mustoe[9]等人用硅薄膜和皮质类固醇激素联合治疗，取得了不错的疗效。

在创伤愈合期，皮质类固醇激素通过影响胶原的重塑和抑制炎症反应来阻止瘢痕形成。可能的作用机制有：①抑制成纤维细胞增殖及胶原合成。②收缩血管使提供给创面的氧和营养物质减少。③激活内源性胶原酶。④减少TGF-β等炎症因子的释放，抑制白细胞和单核细胞的移动和吞噬作用。

目前常用的治疗增生性瘢痕的皮质类固醇激素是曲安奈德，浓度为10～40mg/ml，治疗周期为4～6周[2]。有报道建议每次注射的总量不能超过30～40mg，每个约1cm2的皮损最大剂量为1mg，因此，每次治疗的最大面积不应超过40cm2。据此，可以认为局部注射皮质类固醇激素不适用于严重的大面积的烧伤后增生性瘢痕。外用皮质类固醇激素也是一种方法，但是由于其较低的组织渗透性，现在只能用于相对浅表的损害[2]。类固醇激素的治疗一般始于术后1个月，并且可以在对瘢痕情况重新评定后行每月1次的注射治疗。这种方法的缺点是尽管在注射药物中已经加了麻醉剂，注射时仍有剧烈疼痛感，其他的副作用有皮肤萎缩、色素脱失、毛细血管扩张等。

1.4 激光治疗

激光在瘢痕的治疗中起着越来越重要的作用。当首次应用二氧化碳激光和氩激光治疗增生性瘢痕时，瘢痕的复发率在90％以上[9]。结合皮质类固醇激素治疗后，瘢痕复发率有所降低，在16～74％。过去的十年中，作用靶点为氧和血红蛋白的脉冲染料激光治疗增生性瘢痕的有效率可达到57～83％。但也有报道无效的，Wittenberg[10]等人进行了一项随机单盲的对照研究，患者接受4次激光治疗，每次间隔8周，结果发现用595-nm脉冲染料激光的治疗组的有效率与对照组无统计学差异。有关激光治疗增生性瘢痕的机制目前仍不清楚，可能的机制是：激光发出的能量被血红蛋白吸收，产生的热量破坏局部的微血管系统，使组织缺氧从而导致①胶原纤维受热重排，②肥大细胞的活性增强，使组胺释放抑制成纤维细胞的活性，也有报道认为，585-nm脉冲染料激光可以减少成纤维细胞的增殖和降低III型胶原的沉积[11]。

目前认为激光治疗最有效的疗程是4～8周一次，共1～6次。波长（接近氧和血红蛋白吸收峰542nm）、能量（3.5～7.5J/cm2）和辅助治疗（局部注射皮质类固醇激素或5-氟尿嘧啶）是影响治疗效果的关键因素[12]。最常见的激光后的副反应有：短暂的皮肤紫癜、色素减退和色素沉着[11]。

冷冻疗法既可以单用也可以联合其他方法，比如联合皮损内注射皮质类固醇激素来治疗增生性瘢痕。在一项随访32个月的临床研究中，单用冷冻治疗后有76％的增生性瘢痕患者改善且无复发[13]。另一项研究持续了18个月，有超过50％的患者瘢痕体积得到改善，并且在观察期内无复发[14]。目前认为，冷冻疗法引起微循环的缺血性损伤，随之细胞破坏和缺氧导致瘢痕组织的萎缩。冷冻治疗后胶原结构向正常发展的趋势也表明了胶原合成重新进入正常化[14]。

为了取得好的疗效，一般建议至少冷冻20次。相对其他治疗方法，冷冻治疗不为大多患者接受的原因是治疗时的疼痛、皮肤萎缩、色素减退以及较多的治疗次数。利用冷冻探针进行局部冷冻，可以在尽量不损伤表皮的情况下破坏深层的瘢痕组织。

5-氟尿嘧啶是一种有抗代谢活性的嘧啶类似物，目前已用于多种恶性肿瘤的治疗[16]。一些病例报告以5-氟尿嘧啶和皮质类固醇激素局部注射，结合脉冲染料激光治疗增生性瘢痕，几乎所有皮损都得到了改善，而且没有复发[17]。此外，也有报道单用5-氟尿嘧啶治疗增生性瘢痕后临床症状（瘢痕厚度、颜色、硬度）得到明显改善[18,19]。5-氟尿嘧啶可能是在胶原重塑期起作用，通过阻断DNA的合成和转录，可以迅速抑制细胞的增殖，特别是抑制成纤维细胞[17]。

5-氟尿嘧啶的副作用主要是治疗时的疼痛、色素沉着、溃疡形成、注射部位紫癜以及组织塌陷。

博来霉素是一种具有细胞毒性的抗肿瘤药物，多年来一直被用来治疗顽固性跖疣，并取得了比较好的疗效。已经有几个小型研究用皮损内注射博来霉素来治疗增生性瘢痕，有53.8～73.3％的皮损完全变平，且无复发[20]。其治疗机制可能是博来霉素抑制了胶原的合成。

洋葱提取物/肝素凝胶也被用于治疗增生性瘢痕，Ho[21]等人进行了一项107例的对照试验，结果术后外用洋葱提取物/肝素凝胶的试验组瘢痕发生明显少于对照组。洋葱提取物可以抑制多种来源的成纤维细胞，尤其是瘢痕来源的，除了抑制其有丝分裂，还能减少细胞外基质的合成。肝素可能在与胶原分子的相互作用中有重要影响，但肝素也会出现全身效应的副反应。

依那普利是一种血管转换酶抑制剂，Iannello[22]等人用小剂量的依那普利治疗2例手术后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的患者，在1～6个月内，患者的瘢痕都有了明显的改善。这可能是血管转换酶抑制剂与纤维组织形成有关，因此依那普利可以使瘢痕变小。

在用以上方法单独或联合治疗增生性瘢痕后，症状如有明显改善，需对患者进行长期随访，并且可以长期进行一些保守的非手术疗法，比如使用硅凝胶、外用洋葱提取物/肝素凝胶以及使用遮瑕产品等；如果症状改善不明显，则需要重复以上的非手术疗法。

对于体积大或分布广泛的增生性瘢痕可以考虑瘢痕挛缩松解术，也可以切除后根据情况选择局部皮瓣转移术或皮片移植术。如症状明显改善，则需对患者长期随访，并可用一些非手术疗法，如压迫疗法、硅凝胶、外用洋葱提取物/肝素凝胶等以防止复发；如果症状改善不明显，则需重新行手术治疗。

对于体积较小或线形的增生性瘢痕可进行非手术疗法，治疗过程同无瘢痕挛缩的增生性瘢痕。另外，也可对此类型的增生性瘢痕进行完全的手术切除，之后也需要对患者长期随访，并可用一些非手术疗法，如压迫疗法、硅凝胶、外用洋葱提取物/肝素凝胶等防止复发；如果单纯的手术切除后复发，则需再次手术切除，并于术后1个月起局部注射皮质类固醇激素，而且可以在对瘢痕情况重新评定后行每月1次的注射治疗。