脑磁图在精神分裂症中的应用进展

脑磁图（magnetoencephalography，MEG）是探测大脑神经元兴奋时产生的电流所伴随的磁场变化，为一种无创伤性脑功能成像技术。全头型MEG具有毫米级的空间分辨率和毫秒级的时间分辨率，因此可以实时准确地记录大脑功能的动态活动。此外，MEG还可以将采集到的全脑生物电磁信号分析结果与磁共振成像（MRI）或计算机断层成像（CT）等所获得的结构影像信息进行叠加，从而将脑功能和解剖结构图像进行融合，形成磁源性影像（magnetic source imaging，MSI），以确定脑内磁信号源的精确位置。

神经细胞活动时细胞内外的带电粒子流动形成电流，其周围就会产生相应的磁场。MEG测量的磁场主要来源于大脑皮质锥体细胞树突产生的突触后电位，当数个细胞同步活动时在局部形成的等电流偶极子就会产生在头皮能测到的磁信号。由于神经磁场强度极其微弱，所以需要在磁屏蔽室内使用超导量子干涉仪进行探测。虽然MEG和脑电图（EEG）来自相同的神经生理过程，但是它们却存在着很大的差异，表现在：（1）MEG测量的主要是神经元兴奋时所产生的细胞内电流；而EEG测量的是容积传导电流，属细胞外电流，与细胞内电流相比，其电流密度很低。（2）MEG对与头颅表面相切的电流最敏感，而垂直于半球表面的电流则无法检测，因此，MEC探测到的绝大多数是大脑皮质脑沟内细胞的电活动；而EEG的电极对于垂直方向的电流更为灵敏。（3）电流在穿过脑脊液、颅骨、皮下组织及头皮时发生畸变和衰减，导致EEG定位误差较大；而磁场在上述介质中的穿透率几乎不受影响，因此，MEG定位信号发生源相对更准确，其精度误差可小于数毫米，而且MSI可再现脑内三维动态电活动。（4）由于磁场强度随着检测线圈与信号发生源之间距离的增大而显著衰减，因此，MEG对皮质表面的活动更敏感；而EEG有时能够记录到深部容积传导来的电流活动。（5）MEG无须参考电极，利于定位的精确性。目前，功能神经影像学主要包括EEG及诱发电位、MEG及MSI、功能磁共振成像（fMRI，包括扩散张量成像、磁共振波谱成像、灌注加权成像、血氧水平依赖功能磁共振成像）、正电子发射计算机断层显像（PET）或单光子发射计算机断层成像（SPECT），均从不同的角度探索和研究人脑的功能。fMRI、PET、SPECT等脑功能成像技术检测的是局部脑血流动力学和代谢变化，是神经元活动的间接反应，且均不可能实时地以毫秒级反映脑的活动，而MEG可直接检测脑的电生理学变化，具有极高的时间分辨率，因此，MEG在功能神经影像学领域具有无法比拟的优势。目前，MEG在国内主要是用于神经科领域，尤其是在癫痫灶定位及脑肿瘤患者术前的脑功能区定位方面发挥较大的作用，但用于精神科疾病方面的研究报道甚少。现就近年来国外关于MEG及MSI在精神分裂症中的研究进展进行综述。

一、自发脑磁图

自发脑电主要包括慢波（波和波）、波和快波（波和波），慢波在生理方面仅见于幼儿和睡眠时脑电，正常成年人觉醒闭眼安静时几乎不出现。目前，大部分研究均显示，精神分裂症患者慢波活动明显增多，可出现在额、颞、枕及顶区皮质，认为局部慢波是精神分裂症患者的一个特征表现，且慢波活动和阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）评分高度相关。Fehr等的研究显示，精神分裂症患者额叶波和波活动与阳性症状相关，颞区局部慢波活动增强与阴性症状相关。也有研究显示，颞顶区局部慢波（2～6Hz）活动增强与阳性症状（PANSS，P1～P7）有关。Wienbruch等对精神分裂症患者和抑郁症患者进行对比和研究显示，与抑郁症患者及正常对照组比较，精神分裂症患者颢叶及顶叶慢波活动增多，且与性别相关与年龄不相关，男性比女性患者明显；而抑郁症患者前额叶波和波偶极子密度减少。此外，左侧颞区慢波偶极子密度增高与精神分裂症患者的幻觉和妄想的PANSS高评分相关，而左侧前额叶慢波活动偶极子密度减少与贝克抑郁自评量表高评分相关。Rockstroh等对76例精神分裂症患者和42例情感障碍患者进行静息态MEG研究的结果显示，与116例对照组比较，精神分裂症患者慢波活动主要集中在额叶和中央区，而情感障碍患者额叶和中央区慢波活动较少。精神分裂症及情感障碍患者的额叶异常慢波活动（abnormal slow wave activity，ASWA）与情感症状有关。推测ASWA区域可能为灰质缺损，导致神经网络结构和联系改变。

也有研究显示，精神分裂症患者与正常对照组比较快波活动明显增多，其主要分布在颞顶区和中央区。与正常受试者及女性患者相比，男性患者快波活动的源位置主要分布在左半球颞顶区。近年来，自发MEG主要用于对精神分裂症幻听患者的研究，Ropohl等的研究显示，男性幻听患者左侧听皮质快波活动（12.5～30.0Hz）增多与幻听症状相关。有研究显示，精神分裂症患者额颞叶快波活动增多，其中精神分裂症幻听（如命令性幻听）患者与精神分裂症无幻听症状患者及正常对照组比较，左侧颞上回和部分左侧前额叶背外侧皮质快波活动增多，提示幻听患者可能存在额-颞叶功能联系障碍，该结果也支持内源性言语障碍假说，即幻听患者大脑内内源性言语的活化抑制了外来声音对相关脑区的激活。

二、诱发脑磁图

正如脑电的诱发电位一样，当机体某一特定部位给予适宜刺激时，我们也可以通过电子计算机平均叠加技术，由中枢神经系统相应部位检出与刺激有锁时关系的磁场变化，与EEG或事件相关电位（ERP）相比，MEG突出的优点是其高空间分辨率，使神经兴奋源的定位更为直接和准确。通常EEG或ERP检查以描述电位的波形、潜伏期、波幅等指标为主，而MEG不但可以记录上述指标，还可以精确定位信号发生源的位置。

l.听觉中枢相关研究：通过给予受试者纯音刺激可诱发出一系列磁反应波：M50、M100，M200等（M为magnetic，磁），这些磁反应波与听觉皮质诱发电位的P50、N100及P200等波相当，但两者波峰的正负有时并不一致，其中最高波峰潜伏期为M100（给予受试者声刺激后约100ms左右出现的波峰）。现大量文献显示，正常成年人M100源位置位于双侧颢横回的初级听觉皮质，且M100源位置具有半球不对称性，即右侧半球初级听觉皮质位置相对于左侧明显偏前，且这种不对称性存在性别差异。大部分国外研究显示，精神分裂症患者M100半球问不对称性减弱或消失。Tiihonen等的研究显示，精神分裂症患者听觉诱发反应的半球不对称性消失，其中32%的患者出现了逆转的半球间不对称性，即左前右后的皮质定位，且上述改变患者与半球不对称性未见异常的患者比较存在更高PANSS评分，特别是自罪感和动作迟缓。Edgar等对精神分裂症患者及阅读困难患者的M100源位置和微小躯体异常（MPA）评分的相关性研究结果显示，精神分裂症患者和阅读困难患者组M100非对称性均减弱，MPA评分高于正常对照组；且MPA项目中的高腭弓与M100非对称性异常明显相关，提示颢上回结构及功能的不对称性异常可能并非精神分裂症患者早期神经发育障碍所独有。听觉诱发磁场研究的另一个重要指标是听性稳态反应（auditory steady-state response，ASSR），ASSR可分别检测初级听皮质（primary auditory cortex，AⅠ）和次级听皮质（secondary auditory cortex，AⅡ）。在正常受试者中ASSR源位置同样存在右前左后的半球非对称性，目前，多数研究认为精神分裂症患者ASSR源位置非对称性减弱。最近有研究显示，精神分裂症患者AⅠ、AⅡ半球间非对称性均出现异常，而双相障碍患者仅见AⅠ的稳态反应波段（SSR）非对称消失，而AⅡ半球间非对称性未见异常。

2.语言功能相关研究：失匹配负波（mismatch negativity，MMN）及MMNm（m为magnetic，磁）是MEG用于语言功能研究的常用指标，其可在皮质水平反映听觉辨别功能，与言语感知功能联系紧密。听觉MMN或MMNm可反映短时感觉记忆和高级认知活动，即听觉系统在早期认知阶段（注意前阶段）对外界信号的被动加工过程，与选择性注意无关，不受意愿控制。关于MEG及EEG的研究显示，精神分裂症患者双侧额、颞叶皮质MMN减少，波幅降低。PANSS相关性研究显示，颞叶MMN引出缺陷所显示的听感知和辨别觉障碍，可能与精神分裂症阳性症状相关，而额叶MMN减少显示的注意转换障碍，可能与阴性症状，如社会退缩有关。对精神分裂症超高危人群的研究显示，其MMNm偶极距减小，潜伏期延长，推测精神分裂症患者在前驱期就已存在听觉前注意加工阶段的受损。也有研究显示，精神分裂症患者MMN或MMNm发生损害可能是N-甲基-D-天冬氨酸受体功能障碍的独特表现之一，且这种改变可能与疾病遗传学密切相关。Kircher等的研究显示，正常受试者引出的MMNm在右半球占优势，而精神分裂症患者MMNm定位于双侧颞平面的次级听觉皮质，而非初级听皮质，且半球间不对称性减弱，与对照组相比MMNm明显减少，支持大脑听觉短时记忆痕迹的生成需要半球间对听觉刺激进行整合的观点，整合任务主要由颞平面完成。这种大脑半球间相互作用区域的改变，可能是精神分裂症患者语言介导的认知（如非文字记忆）、幻觉、形式思维障碍的病理生理基础。Yamasue等联合应用MEG和MRI体积测量技术，利用元音a和o刺激研究精神分裂症患者语音感知功能，结果显示，患者双侧MMNm减少，左侧颞平面灰质体积减少，双侧颞横回体积未减少；左半球MMNm强度与左侧颞平面灰质体积呈显著相关，提示颞平面结构异常可能是精神分裂症患者语言加工障碍的神经解剖学基础。国内有研究者利用MEG研究男性精神分裂症幻听患者汉语听觉语言皮质的定位，结果显示，精神分裂症幻听患者的汉语语言皮质定位与正常人的位置不同，更靠近颢中、上回外侧部，左侧优势半球侧化现象减弱，这一改变可能是其听觉性语言认知功能障碍的神经病理学基础之一。

3.感觉门控相关研究：感觉门控是反映大脑对传人无关刺激的一种正常自动调节能力，其本质是大脑的抑制功能。感觉门控功能下降，大脑将受到无关刺激的超载，可导致认知与注意有关的各种精神症状，现今较一致地认为感觉门控功能的缺损是精神分裂症重要的发病机制理论之一。其测量主要通过听觉诱发电位P50和N100，在MEG检查中，P50又被记作P50m或M50，与P50不同，P50m或M50可鉴别左右半球各自的活动。目前大部分研究均显示，精神分裂症患者感觉门控受损。2010年的1项研究显示，与对照组相比，精神分裂症患者左侧听皮质的P50m门控率增高，且左侧高P50m门控率与幻听有关，而右侧高P50m门控率与阴性症状有关。Thoma等的研究显示，右半球而非左半球M50感觉门控率与阴性症状呈明显正相关，随后他们又联合应用EEG、MEG和MRI体积测量技术，对精神分裂症患者感觉门控和海马体积之间的相关性进行研究，结果显示，患者双侧海马头（而非海马尾）体积减小，P50和M50门控率增高。左半球M50门控率与左侧海马头体积呈负相关，右半球M50门控率与右侧海马头体积呈负相关，提示感觉门控可能由一个包括了海马结构在内的额颞叶环路调节。但现有大部分研究对象均为慢性精神分裂症患者，新近的1项研究选择缓解期首次发病的精神分裂症患者，排除了病程等干扰因素，发现其P50和N50并未见异常，考虑其原因可能为首发状态和第2代抗精神病药的影响。另外，有学者利用EEG和MEG对精神分裂症双生子的P50和P50m及N50进行研究，结果显示，遗传因素在感觉门控缺陷的发生中起着重要作用。Edgar等使用跨通路模式研究慢性精神分裂症患者体感门控和听觉门控，结果显示，患者M50听觉门控异常，而源于初级体感皮质（SI）的M20体感门控未见异常，但随后他们的研究结果显示，精神分裂症患者位于次级体感皮质的M80门控存在异常。近来又有学者利用正中神经刺激的oddball任务对精神分裂症患者躯体感觉系统进行研究，结果显示，感觉运动网络和额-顶-颞注意网络中的多个脑区出现过度激活或激活抑制，提示注意相关的躯体感觉缺陷与感觉运动和额-顶-颞网络功能障碍相关。

4.情感功能相关研究：目前，大部分脑功能成像研究显示，正常右利手成年人在面孔识别过程中具有右侧半球优势，且梭状回在面部信息处理时是1个非常重要的脑区，称为面孔识别加工区。N170/M170可反映面孔加工的结构编码阶段，即人脑对面孔信息的早期觉察（区分是面孔还是非面孔）。Lopez-Ibor等对精神分裂症患者面孔识别研究结果显示，在中性表情图片刺激下2侧大脑半球活性明显增加（0～700ms），且右半球比左半球增加明显。其中，左侧梭状回中部（Brodmann分区的BA 37），双侧颞上回（BA22，41，42）和右颞极（BA38）活性增加；左颞极活性降低。这种前颞叶活性降低可导致精神分裂症患者语义记忆障碍继而出现社会退缩行为。Rockstroh等使用国际情绪图片系统（IAPS）选择高低不同唤醒度情绪图片对精神分裂症患者进行研究，结果显示，患者情绪（正性、负性）图片刺激与中性图片刺激所诱发磁场（90～300ms）的差异无统计学意义，但其半球偏侧化异常与愉悦度相关。有研究显示，与正常对照组相比，抑郁情绪图片刺激时，精神分裂症患者扣带回和颞上回（尤其右颞上回）所诱发的磁场频数比正常对照组增多，而颞顶交界处所诱发的磁场频数减少；当愉快情绪图片刺激时，精神分裂症患者额极所诱发的磁场频数比正常对照组增多。情绪知觉研究的另一个重要脑区是杏仁核，有研究显示，精神分裂症患者情绪面孔刺激右侧杏仁核活性增高。

三、总结和展望

综上所述，由于MEG及MSI技术的高时间和空间分辨率，使其在精神分裂症的神经基础研究中具有重要价值，MEG不但可以发现精神分裂症患者磁反应波潜伏期及波幅等异常，更可以探测脑磁源信号的位置变化，且不受颅骨及软组织影响。但由于其成本高、仪器及检查费用昂贵、检查时间较长等不利因素，也极大地限制了它的应用和发展。当然，任何一种功能神经影像技术都有其不足，因此，为了获得更为完善的研究手段，可以将不同的方法进行整合。例如，运用fMRI观察受检者精神活动时不同脑区的激活状态，进一步结合MEG研究，可探测这些脑区先后激活的次序。另外，将分子生物学与MSI结合形成磁源性影像基因组学，通过不同基因表型与脑功能变化的相关性研究，探索精神分裂症的病因学基础，并为疾病的临床诊断、治疗及预后提供客观的神经生物学依据。