膜增生性肾小球肾炎

本组疾病在原发性肾小球病中较少见，也是肾病综合征中为数不多的增殖性肾炎之一，各种病理类型的临床表现基本相似，无论本病的临床表现为何种综合征，几乎都有蛋白尿和血尿同时存在，蛋白尿为非选择性，血尿常为镜下持续性血尿，有10%～20%患者常于呼吸道感染后出现发作性肉眼血尿，为严重的，多样尿红细胞畸形的肾小球源性血尿，约1/3以上患者伴有高血压，高血压的程度一般比较轻，但也有个别病例，尤其是Ⅱ型患者，可能发生严重的高血压，大剂量的激素治疗也有可能诱发高血压危象，至少有半数的患者出现急性或慢性肾功能不全，在发病初期出现肾功能不全常提示预后不良，患者常于起病后即有较严重的正细胞正色素性贫血，表现为面色苍白，气短，乏力，并且贫血的程度与肾功能减退程度不成比例，其发生机制尚不清楚，可能与红细胞表面的补体激活有关，也可能因为毛细血管的病变使红细胞的寿命缩短。

本病发病时，至少有1/2的患者表现为肾病综合征;约1/4的患者表现为无症状性血尿和蛋白尿;还有1/4～1/3的患者表现为急性肾炎综合征，伴有红细胞及红细胞管型尿，高血压和肾功能不全，约有一半的患者可有前驱呼吸道感染史，40%在起病前有抗“O”滴度升高和链球菌感染的其他证据，有的患者可发生部分脂质营养不良(Barraquar-Simmons病)，尤其是Ⅱ型病变，甚至可以在还没有肾脏病临床表现时发生，某些患者可显示X-连锁遗传，先天性的补体和a1-抗胰蛋白酶缺乏也易发生在本病Ⅰ型，在肾病综合征时，可发生肾静脉血栓形成，尽管本病发展有高度的个体差异性，但本病病情总体上呈缓慢的进行性进展，因本病Ⅰ型和Ⅱ型组织病理和免疫病理改变不一样且为两种类型的形态，目前临床上多认为它们是代表不同的疾病，临床上Ⅱ型更倾向于表现为肾炎征象，新月体肾炎和急性肾衰的伴发率高，而Ⅰ型具有更多肾病的特征，常有先驱感染和贫血;Ⅱ型患者血清常常有持续的低补体血症，并且发病年龄较小，几乎所有患者发病均在20岁以下，尽管也有例外，此外，Ⅱ型更容易在肾移植后复发。

Ⅲ型很少见，主要发生在儿童和青年，10～20岁为高峰，40岁少见，男女发病接近，对于该型的临床表现描述很少，基本与Ⅰ型的长期临床改变相似，据Strife的描述，Ⅲ型有C3水平降低，但无C3肾炎因子，非肾综性蛋白尿的预后比肾病综合征表现者要好，该型进入终末期肾病的个体差异比较大，在长期的病程中，有些患者病情可以比较稳定甚至逐渐改善。

本病诊断的主要依据是病理检查结果，电镜和免疫荧光检查可以区分Ⅰ型和Ⅱ型，持续性的低补体血症，持续无选择性的蛋白尿(或肾病综合征)伴有严重的多样畸形的红细胞尿，与肾功能下降不成比例的贫血，常提示该病发生，C3肾炎因子和血补体C3同时降低常提示病情活动，低C3血症还见于其他继发性肾小球病如：活动性肝病，白血病，转移性肿瘤，和免疫球蛋白血症，因其有原发病的特征不难鉴别。

由于MPGN常在上呼吸道感染之后急性起病，表现为急性肾炎综合征，甚至半数左右患者抗“O”链球菌感染的证据呈阳性，故应与链球菌感染后肾小球肾炎相鉴别，后者常有肉眼血尿，而血补体水平在2个月内常恢复正常，本病肉眼血尿在发病后第1年内较为少见，而持续的低补体血症则应怀疑本病，另外链球菌感染后肾炎的病理常表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎，结合病理检查不难区分。

Ⅳ型系统性红斑狼疮活动期，补体，尤其C3常降低，病理检查有时也有系膜结构向基底膜和内皮间长入形成间位，病变累及广泛，免疫复合物可以沉积于肾小球的各个部位，与本病Ⅰ型有些混淆，但是注意结合临床其他表现和免疫荧光检查的C1q的阳性程度以及血清免疫学检查可加以鉴别。

Ⅰ型的病理检查系膜区明显扩张，可表现为结节性硬化灶，与糖尿病肾小球硬化或者轻链沉积病的光镜改变相似，但是免疫荧光和电镜的结果可以容易地将本病和其他疾病区分开，当然结合临床表现，血生化和血清免疫学检查就更容易鉴别。

应与其他的继发性系膜毛细血管性肾炎相鉴别，如乙肝相关性肾炎，根据病毒血清学及肾脏组织乙肝病毒抗原标志物可以鉴别，冷球蛋白血症临床与病理均与该病相似，但很少见，并且前者有相应的全身表现，病理有肾脏小血管炎和透明血栓形成提示为继发性的病变。

本病患者几乎总有血尿，包括镜下或者肉眼血尿，蛋白尿可以比较轻微，约有30%表现为无症状性蛋白尿，但半数患者尿蛋白>3.5g/24h，90%以上患者蛋白尿选择性差，尿FDP和C3可升高。

实验室检查的一个特征性改变就是血补体的降低，约有75%的本病患者C3持续性降低，其中Ⅱ型病变中较常见，占80%～90%，约10%的患者显著下降到低于20～30mg/dl，在Ⅰ型病变中，平均C3浓度降至正常的68%，在Ⅱ型降为正常的47%，而且Ⅱ型比Ⅰ型持续时间更长，早期起作用的补体成分(如C1q，CA)，在Ⅰ型病变中有不同程度的下降，而在Ⅱ型中通常正常或者轻度下降，但Ⅱ型常伴有晚期起作用的补体成分C5b-9的下降，在没有任何病情变化或治疗的情况下，血清C3水平可有波动，并有可能随时间的推移有恢复正常的倾向，说明补体的变化与病情及治疗无相应的关系，继发于狼疮性肾炎，晚期肝病，单克隆球蛋白病，白血病和转移癌的肾病综合征可以出现C3下降，但是其他原发性肾病综合征，除链球菌感染后肾炎外，少见C3降低，因此持续的补体降低对于该病的诊断有很大的提示作用，与本病不同，链球菌感染后肾小球肾炎的C3水平常下降，但在6～8周多特征性地恢复到正常水平，毛细血管性肾小球肾炎肾病综合征时补体持续降低，多大于2个月，C3的低下，是补体途径激活和合成减少的结果，C3降低而经典途径C1q和C4一般正常，表明替代途径可能被激活，但是，继发于冷球蛋白血症的系膜毛细血管性肾小球肾炎，C4的降低比C3更显著。

本组疾病患者血中存在一种热稳定因子，又称C3肾炎因子(C3NF)这是一种对自身C3转化酶的抗体，Ⅱ型中60%以上检测有C3NF阳性，Ⅰ型仅有10%～20%呈阳性，可能是引起这些患者持续低C3血症的原因之一，C3NF及其类似物，还可见于其他与肾炎相关的肾小球疾病，其他一些降解C3的因子在急性肾炎尤其是狼疮性肾炎中可以检测到。

血清备解素水平通常正常，如果C3水平下降，则备解素水平也可轻度下降，B因子的血清水平通常正常或稍下降，循环免疫复合物及冷球蛋白可呈阳性，75%以上的Ⅰ型有特殊B细胞同种抗原，提示有易感性的遗传基础，HLA-AB7和家族性BIH缺陷与Ⅱ型疾病相关。

临床上部分患者可有氮质血症，这往往提示急性肾炎综合征，肾小球滤过率常降低，但也可正常，甚至肾活检显示肾小球严重损害，GFR有时也会正常，常伴有水钠潴留，导致高血压，半数以上患者可有正细胞正色素性贫血，贫血可以很严重，其严重程度与氮质血症不成比例，红细胞和血小板寿命可以缩短，40%～60%患者的抗链球菌抗体滴度增高。

(1)光镜：Ⅰ型膜增殖性肾小球肾炎主要改变是弥漫性的毛细血管壁增厚和血管内细胞增生，还有单个核白细胞和中性粒细胞浸润，系膜区和毛细血管壁由于细胞增生和基质增加而呈现不同程度的扩张，通常是均一地影响几乎所有的小叶，可引起毛细血管丛的分叶结构突出，因此早期称这一病变为小叶性肾小球肾炎，至于分叶型 和非分叶型病变之间是否存在因果或先后关系，至今尚无定论，系膜区明显扩张形成结节状，结节中间区可有硬化灶，与糖尿病肾小球硬化或者轻链沉积病的病变相似，但是结合光镜，免疫荧光和电镜的结果就可以容易地将本病和其他疾病区分开来，另一明显但不是特异的表现是肾小球基底膜增厚，用适当的染色(如银染或过碘酸希夫酸染色)可以很容易看到呈双轨状或者多层，这是由于增生了的系膜细胞及其基质伸展和插入基膜与内皮细胞之间，形成间位所致，即插入的系膜形成伪基底膜，而不是一般认为的基底膜分裂，偶尔可在内皮下部位见有嗜伊红沉积物，少数患者可有新月体，但很少累及50%以上的肾小球，与其他的肾炎一样，如有大量新月体则提示预后不良，晚期病人常有间质纤维化，小管萎缩和间质单核炎症细胞浸润，毛细血管腔内出现“透明血栓”，提示病变可能继发于冷球蛋白血症或者系统性红斑狼疮，“透明血栓”并不是真正的血栓，而是免疫复合物充填毛细血管腔所致。

肾活检光镜下可将MPGN分为5个亚型(图1)：①分叶型：毛细血管襻呈明显的分叶状，主要以细胞增生为主，也可以伴有不同程度的硬化，②经典型(双轨型)：由于系膜插入而使基底膜弥漫性增厚，出现双轨，分叶状不典型，③混合型：系膜插入和分叶状虽不典型，但是在基底膜的上皮下，内皮下及系膜区内都有免疫复合物沉积，系膜细胞增生及基质增生，基底膜明显肥厚，这种类型与狼疮性肾炎的弥漫增生型非常相似，有人称之为混合性膜性和增生性肾小球肾炎，④局灶型：MPGN的改变只占全部肾小球的50%以下，⑤新月体型：50%以上的肾小球出现新月体。

(2)电镜：超微结构的典型特征是系膜细胞和基质在肾小球毛细血管基膜与内皮细胞之间的伸展和间位，有电子致密免疫复合物沉积，系膜毛细血管性肾小球肾炎这一名称正是由Ⅰ型病变中系膜和毛细血管的这种改变而来，在内皮下沉积物的周围和系膜细胞胞浆附近区域，可见有新的基底膜物质形成，在系膜细胞增生和系膜基质扩展的区域通常有散在的致密物沉积，上皮下可有多少不一的电子致密物沉积，当数量足够多时与膜性肾病相似，一些肾脏病理学家称之为“混合性膜性和增生性肾小球肾炎”，或者Burkholder提出的“Ⅲ型系膜毛细血管性肾小球肾炎”，有极少数病变其肾小球损害与Ⅰ型的光镜和免疫荧光相似，但超微结构以肾小球基底膜不规则增厚，膜内有密度不一的大量沉积物为特征，这类病变也归入Ⅲ型，系膜基质和基底膜之间可有单核细胞或中性粒细胞浸润，有些肾活检组织中有少至中量的膜外沉积物呈“驼峰”状，上皮足突常消失，光镜下的透明血栓表现为血管腔内球性致密物，当这些结构或者任何其他电子致密沉积物呈现微管样结构，提示可能为冷球蛋白血症或者免疫触须样肾病。

(3)免疫荧光：特征性的改变是补体尤其是C3和免疫球蛋白呈颗粒状或带状分布，可显示出小叶外周的轮廓，这与电镜观察到的内皮下免疫复合物沉积的部位相一致，沉积物的形态通常不如膜性肾病对称，颗粒状也没有那么明显，备解素及B因子呈相似分布，系膜的颗粒状沉积可以明显也可以不明显，少数Ⅰ型可见免疫复合物沿小管基底膜和(或)肾小球外的血管沉着，沉积的免疫复合物的成分可有很大不同，可能反映了引起Ⅰ型的多种原因，大多数患者C3的沉积比任何免疫球蛋白都明显;有一些以IgG或IgM为主;还有极少数以IgA为主，可以认为是表现为系膜毛细血管性肾小球肾炎的IgA肾病，早期起作用的补体成分如C1q和C4，比C3稍少见，少数病人可见毛细血管壁有Ig(尤其是IgM和IgG)呈节段性颗粒状分布，偶尔也可见于系膜区，毛细血管腔内大量的免疫球蛋白和补体沉积形成球状结构，这与光镜观察的透明血栓相一致，提示病变继发于系统性红斑狼疮或者冷球蛋白血症。

(1)光镜：Ⅱ型的光镜改变比Ⅰ型变化更多，不只是膜增殖的改变，这使一些肾脏病理学家认为称之为致密物沉积病比Ⅱ型系膜毛细血管性肾小球肾炎更准确，1995年WH0将其分类为继发性代谢性疾病中，在组织学上，表现为肾小球系膜细胞和基质增生，增生明显时，可以形成明显的分叶结构以及毛细血管壁增厚，有些毛细血管因系膜间位，使毛细血管壁呈双轨状，这些典型的膜增殖性改变与Ⅰ型相似，但是部分有明显的毛细血管壁增厚，细胞增生呈灶状或者不伴有细胞增生，还有部分仅有细胞呈灶状或者弥漫增生，但没有毛细血管壁的明显增厚，系膜改变的程度有很大的个体差异性，系膜细胞和基质的增加可以很轻微也可以很严重，用Masson三色染色在系膜区常可见有圆形嗜伊红沉积物，有些可有上皮下“驼峰”状沉积物，毛细血管腔内中性白细胞数常增加，少数有新月体形成，间质可有白细胞浸润和纤维化，因此，Ⅱ型的光镜改变可以与其他肾炎类似，需要结合电镜和免疫荧光的结果才能准确判断，有个别报告此型患者不伴有系膜增生性改变，因而与Ⅰ型不同。

(2)电镜：Ⅱ型又叫做致密物沉积病，强调对本病具有诊断性的特征是肾小球基底膜上不连续的电子致密带形成，并伴有系膜球状或不规则状致密物沉积，有时内皮下和上皮下也有沉积，一些改变与链球菌感染后肾小球肾炎的“驼峰”样相似，基底膜明显增宽和有极度电子致密结构，这有很大的诊断意义，但在每一个肾小球中，有些毛细血管壁可没有上述病损，致密结构可呈梭状，球状或香肠状，与正常结构之间的分界很清晰，系膜细胞和基质常向外周伸展和间位，但不及Ⅰ型明显，上皮细胞足突常完全消失，许多病人系膜区常有圆形的电子致密沉积物，如肾小管基底膜有电子致密沉积物，则高度提示为Ⅱ型病损。

(3)免疫荧光：大量C3在肾小球毛细血管壁基底膜呈线状或带状沉积，C3呈不连续的线状类型，可以显示出毛细血管壁，肾小球囊和肾小管的轮廓，系膜的沉积物呈分散的针状或环状，环状是由于仅沉积物的外侧被染色的结果，另外，许多毛细血管壁可有颗粒状C3沉积物，线状毛细血管壁荧光呈双轨状，是由于C3沉积于基底膜的两侧，其他补体成分仅见于不到50%的活检病例，免疫球蛋白沉积很少。

3.其他类型系膜毛细血管性肾小球肾炎目前尚不能确定它们是Ⅰ型病损的变异类型，还是独立的病变，这些类型几乎都以电镜观察为基础加以识别，Burkholder提出了Ⅲ型病损，它的特征是除了与Ⅰ型的共同病理改变之外，尚有较突出的上皮下免疫复合物沉着，并有细血管壁伴有孤立的膜外沉积物，被基膜物质突起所隔离(类似膜性肾小球肾炎基底膜的钉状突起)，有些学者认为此类型是膜性和增生性肾小球肾炎的混合型(表2)，此外，近年来还有一些学者报道了各种各样的一些变异类型，如Ⅳ型，以基底膜分裂呈层状为特点，伴有上皮下和内皮下沉积物，其余在此不予赘述。

1.感染 本病表现为肾病综合征时，大量蛋白质丢失，营养不良，免疫功能紊乱及应用糖皮质激素治疗均可使机体抵抗力下降，诱发感染性疾病发生，且临床征象常不明显，虽有多种抗生素供选择，若治疗不及时或不彻底，仍易引起肾病综合征复发和病情加重，甚至导致病人死亡。

2.血栓，栓塞并发症 由于血液浓缩(有效血容量减少)及高脂血症造成血液黏稠度增加;蛋白质大量丢失及肝脏代偿性合成蛋白增加，会引起机体凝血，抗凝和纤溶系统失衡，另外，肾病综合征时血小板功能亢进，加之应用利尿药和糖皮质激素等，均可加重高凝状态，容易发生血栓，栓塞并发症，其中肾静脉血栓最常见，3/4病例因形成缓慢，故临床症状不显，此外，肺血管血栓，栓塞，下肢静脉，下腔静脉，冠状血管血栓和脑血管血栓也不少见，血栓，栓塞并发症是直接影响肾病综合征治疗效果和预后的重要原因。

3.肾功能衰竭 肾病综合征病人可因有效血容量不足而导致肾血流量下降，诱发肾前性氮质血症，少数病例可出现急性肾衰竭，由于肾小管腔内高压，间接引起肾小球滤过率骤然减少，导致急性肾实质性肾衰竭，常见于50岁以上病人，发生多无明显诱因，表现为少尿或无尿，扩容利尿无效，肾活检病理检查显示肾小球病变轻微，肾间质弥漫重度水肿，肾小管可为正常或有少数细胞变性，坏死，肾小管腔内有大量蛋白管型。

4.蛋白质及脂肪代谢紊乱 长期蛋白质丢失可导致营养不良，小儿生长发育迟缓;免疫球蛋白减少造成机体免疫力低下，易致感染;金属结合蛋白丢失可使微量元素(铁，铜，锌等)缺乏;内分泌素结合蛋白不足可诱发内分泌紊乱;结合蛋白减少，可能使血浆游离药物浓度增加，排泄加速，影响药物疗效，血脂代谢紊乱使血液黏稠度增加，促使发生血栓，栓塞以及心血管系统并发症，并促进肾小球硬化加速肾脏病变的慢性进展。