新型隐球菌病

新型隐球菌病的免疫发病机制仍未阐明，一般认为，吸入气溶胶化的新型隐球菌孢子之后，多数感染从无症状的肺部定位开始。这一时期宿主的防御功能由补体和包括γ干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素-8和白细胞介素-12等致炎症细胞因子介导中性粒细胞和巨噬细胞发挥对新型隐球菌的吞噬作用；此外，自然杀伤细胞、CD4+和CD8+T淋巴细胞等非吞噬效应细胞通过氧化和非氧化机制杀伤新型隐球菌；其中，以抗新型隐球菌抗体和补体为这些细胞机制的主要成分；最终，T淋巴细胞免疫功能的发挥是限制新型隐球菌复制的最重要宿主因素；使新型隐球菌被局限于肺，不发生活动性病变，最后呈自限经过。

新型隐球菌荚膜多糖为主要的毒力因子，加上荚膜甘露糖蛋白等可溶性成分、黑色素和甘露醇等其他毒力因子，具有免疫抑制作用，包括抑制吞噬细胞作用，限制氮氧化物的产生和干扰抗原的呈递加工。在免疫防御功能不全的个体，可引起肺部出现侵袭病灶，或者经血行播散至肺外其他器官。由于正常人脑脊液中缺乏补体，可溶性抗隐球菌因子（在血清中则存在）以及脑组织中缺乏对新型隐球菌的炎症细胞，再加上脑组织具有高浓度的儿茶酚胺介质，通过酚氧化酶系统为新型隐球菌产生黑色素，促进新型隐球菌的生长，所以，肺外播散一般先累及中枢神经系统。

中枢神经系统新型隐球菌病，常表现为脑膜炎，脑膜增厚，以颅底为明显，蛛网膜下腔充满含大量新型隐球菌的胶冻样物质和少量的巨噬细胞，有时出现血管内膜炎、形成肉芽肿，脑膜和脑组织可出现粘连。新型隐球菌可沿着血管周围间隙进入脑组织形成小囊肿，严重时发展为脑膜脑炎。

肺新型隐球菌病，表现为自限性感染的病灶，直径多在1.5cm以内；表现为活动性感染病灶时，直径多在1.5~7cm，呈胶冻样或肉芽肿，多靠近胸膜，有时中心可坏死液化形成空洞。显微镜下，肉芽肿内可见大量新型隐球菌和少量巨噬细胞。

皮肤新型隐球菌病，多表现为小丘疹、斑疹、表皮下坏死形成溃疡，溃疡的炎症反应较轻，周围的淋巴结不肿大。

以新型隐球菌脑膜炎最常见。患者起病缓慢，病初症状不明显，常有头痛，可位于前额、双侧颞部、枕后或眼眶后，多为胀痛或钝痛，呈间歇性。伴低热或不发热。以后头痛程度逐渐加重，发作频率和持续时间增加。在数周之内，随着颅内压的进一步增加，患者的头痛剧烈，可伴有恶心、呕吐、烦躁和性格改变等表现，体检可发现步态蹒跚，颈项强直 布鲁津斯基征或凯尔尼格征征等脑膜刺激征阳性。在老人可仅表现为痴呆，其他神经系统的表现不明显。

如果没有得到有效的治疗，病情恶化，病变累及脑实质，可出现淡漠、意识障碍、抽搐或偏瘫；病理神经反射阳性。病灶累及视神经和听神经时，可出现视力模糊、畏光、复视、眼球后疼痛，听力下降或丧失等表现。垂危的患者可发生颞叶钩回疝或小脑扁桃体疝而危及生命。

艾滋病患者继发中枢神经系统新型隐球菌病，发热和抽搐的表现比没有免疫抑制的患者更为常见，病程呈进行性发展。

新型隐球菌主要通过肺进入人体，但是，肺新型隐球菌病所占的比例少于15%，远比中枢神经系统新型隐球菌病少见。肺新型隐球菌病可发生在无肺外病变的情况下；同样，中枢神经系统新型隐球菌病等肺外感染，肺也可没有感染病灶。

肺隐球菌病临床表现轻重差别很大，可以从无症状的自限性感染，乃至在艾滋病患者中表现为暴发性经过，出现成人呼吸窘迫综合征而迅速死亡。大多数肺新型隐球菌病患者，症状轻微，可有低热、全身疲倦和体重减轻等慢性消耗症状，咳嗽，黏液痰和胸痛常见，但咯血少见。

艾滋病患者继发肺新型隐球菌病的病程常呈进展性，更容易发生血行播散，或者发展为急性呼吸窘迫综合征。

从脑脊液、痰液、皮肤病灶的分泌物、冷脓肿穿刺液和血液等标本分离到新型隐球菌是诊断的最好方法，用墨汁涂片直接镜检，可发现出芽的酵母样菌，外周有透亮的厚壁荚膜；或者用黏蛋白胭脂红染色酵母样菌的荚膜呈深玫瑰红色时，强烈提示新型隐球菌病。沙氏琼脂培养基、血液或脑心浸液琼脂可用来培养新型隐球菌，培养2~3天可见到菌落。若连续培养6周仍没有菌落出现才能认为培养阴性。皮肤、骨骼和关节新型隐球菌病的病原学诊断除了依靠分泌物或脓液的涂片和培养外，还可从病理活检中找到病原学诊断的依据。

除了痰液和支气管分泌物中分离到新型隐球菌外，凡从人体的各种组织活检标本，尿液、血液、骨髓或脑脊液中发现新型隐球菌，提示有侵袭性感染。从痰液中分离到新型隐球菌‘可能提示侵袭性肺新型隐球菌病，也可能提示处于共生状态。血清新型隐球菌荚膜抗原阳性，或者有浸润性或结节性肺部病变存在支持侵袭性肺新型隐球菌病的诊断。

8鉴别诊断

新型隐球菌病的临床表现缺乏特征性，一次的病原学检查阴性不能排除新型隐球菌病，部分患者是第2~5次标本送检才发现新型隐球菌的，所以，应进行细心的鉴别诊断。肺新型隐球菌病应与肺结核和肺恶性肿瘤等疾病相鉴别。中枢神经系统新型隐球菌病应与结核性脑膜炎和脑肿瘤等疾病相鉴别；其中，最容易误诊为结核性脑膜炎，与结核性脑膜炎相比，颅内压升高较明显，视神经受累在中枢神经系统新型隐球菌病中更为常见。目前，大多数结核性脑膜炎的诊断仍然依赖于治疗性诊断，在抗结核治疗的过程中，临床表现如果没有出现明显缓解，复查腰椎穿刺了解抗结核治疗的效果时，均应常规作新型隐球菌检查，能明显降低误诊率。当艾滋病患者有头痛的症状时，尽管脑脊液的细胞数、蛋白和糖的水平正常，也应做脑脊液的墨汁染色涂片，隐球菌培养和乳胶隐球菌凝集试验等检查，以排除并发隐球菌感染。皮肤新型隐球菌病应与粉刺、基底细胞瘤和类肉瘤等疾病相鉴别。骨骼、关节新型隐球菌病应与骨骼、关节结核以及骨肿瘤等疾病相鉴别。播散性新型隐球菌病应与粟粒性肺结核、结缔组织病和转移癌等疾病相鉴别。

9治疗

新型隐球菌病的治疗方案根据感染部位和患者免疫防御基础状态的不同而有所不同。然而，所有中枢神经系统以及肺外的新型隐球菌病都必须进行治疗。

新型隐球菌病的治疗方案根据感染部位和患者免疫防御基础状态的不同而有所不同。然而，所有中枢神经系统以及肺外的新型隐球菌病都必须进行治疗。

脑脊液、骨髓、尿和前列腺分泌物培养不到新型隐球菌；

在脑脊液和血清中检测不到隐球菌抗原；

肺部病灶较小、稳定或处于消退之中；对这些个体每2~3个月随访一次，至少一年，根据病灶的变化决定是否进行抗真菌治疗。

相反，有存在其他免疫抑制因素的患者，或肺部病灶呈侵袭性发展患者以及艾滋病患者肺新型隐球菌病均需要进行抗真菌治疗。目前，还没有公认的治疗方案，可以选用两性霉素B联合氟胞嘧啶，两性霉素B的总量1~2g。或者氟康唑，400mg/天，疗程为6~12个月。氟康唑一般用于轻、中型肺新型隐球菌病。治疗应进行直至临床症状和肺部影像学病灶消失，以及病原学检查阴性。如果出现广泛的肺叶实变和大块状病变时，应进行手术切除并给予抗真菌治疗。

10预后

艾滋病患者继发新型隐球菌病与非艾滋病患者的预后截然不同，前者有很高的复发率并且最终以不治告终。在非艾滋病的新型隐球菌病患者中，如果存在糖尿病、恶性肿瘤、结缔组织病、器官移植等严重疾病基础；或中枢神经系统新型隐球菌病出现反应迟钝、精神恍惚或昏迷等意识状态改变；或脑脊液新型隐球菌荚膜抗原的滴度大于1：1024；或治疗后滴度不下降等因素是预后不良的指标。

11预防

本病为高度散发，且大多数新型隐球菌病患者不能准确地确定感染的来源，试图控制传染源是非常困难的。有可能的情况下，控制城区养鸽，减少鸽粪污染，可能有利于降低新型隐球菌病的发病率。氟康唑和伊曲康唑等口服抗真菌药物疗效确实并且安全性良好，当艾滋病患者CD4+T细胞计数200×106/L时，使用氟康唑200mg/d，口服，能有效地减少全身性真菌感染的发病率，然而，在进展性艾滋病患者中用氟康唑预防新型隐球菌病仍未列为常规。到目前为止，对本病尚没有可供应用的疫苗。