白血病的细胞免疫治疗进展

DLI在治疗白血病过程中的主要副作用有哪些？ DLI的主要副作用是引起不同程度的GVHD、感染、继发性再障，甚至骨髓衰竭，以GVHD最为常见。为降低GVHD的发生率，人们采用了多种策略进行DLI。①分次逐量输入法（EDR）：给予低起始剂量，然后逐次增加剂量，直至完全缓解。② 选择性去除CD8＋T细胞亚群，虽可降低GVHD的发生率，但同时也增加了白血病复发的机率。③ 导入自杀基因，当发生严重的GVHD时激活其自杀基因，使介导GVHD的T细胞发生凋亡，达到减轻或控制GVHD的目的。但此方法也有增加复发的风险。④对输注的T淋巴细胞以次致死量的照射或毒素预处理，使其保留抗肿瘤、抗感染及有效的免疫活性，而无GVHD效应。⑤体外去除同种异体反应T细胞，此种方法仅处于设想阶段，需要进一步的研究。

虽然DLI在临床上治疗移植后复发的白血病已取得了一定的成功，但仍然有许多问题尚待解决。DLI确切的作用机制尚不完全清楚，白血病病人对DLI反应存在差异性，成功病例多仅限于白血病早期慢性期，对进展期白血病反应率仍然较低。而且DLI仍存在GVHD、骨髓衰竭等严重并发症。因此，寻求更为有效的过继性细胞免疫治疗方法成为必然。

理想的过继性细胞免疫治疗的活性细胞的必备条件有哪些？ 理想的过继性细胞免疫治疗的活性细胞的必备条件是：对肿瘤细胞有特异性的选择性杀伤活性，对正常细胞无明显作用，不产生GVHD，无排斥，宿主能耐受，细胞来源丰富，能在体内增殖，无致热原，无致病原。因而寻找特异性杀伤白血病的T细胞为近期的一个研究热点。因白血病细胞表达正常细胞所不具备的多种蛋白和酶(白血病相关抗原和白血病特异性抗原)，某些蛋白甚至是导致正常细胞转变成白血病细胞的罪魁祸首。利用白血病细胞的这种特性，人们设想，能否通过诱导特异性识别这些蛋白和酶的杀伤性T细胞，专门杀灭白血病细胞而不损伤正常细胞。白血病细胞相关抗原有融合蛋白、白血病分化抗原、次要组织相容性抗原、癌基因和抑癌基因的突变产物、白血病细胞超表达抗原以及淋巴细胞独特型受体蛋白等，上述抗原均具有诱导特异性CTL的能力。体外诱导CTL的方法很多，最常见的方法是混合淋巴细胞培养(MLTC)。这种模拟体内抗原选择过程的MLTC可以获取与白血病患者体内TCR Vb限制性使用相同的克隆性CTL，且混合培养后的CTL能保持较好的生长力、细胞毒性和白血病细胞清除力。

缓解白血病的方法 利用白血病的瘤细胞，经照射后作为免疫原细胞，激活供者淋巴细胞，产生特异性的杀伤性T细胞。在目前尚无特别有效的抗原情况下，不失为产生特异性杀伤性T细胞的一种有效方法。从病人体内分离的白血病细胞，经照射后与供者MNC共育，通过 MLR分析不同T细胞的抑制率及特异性，利用祖细胞抑制T淋巴细胞前体细胞(PCILp)选择具有特异性且抑制率高的细胞系体外扩增，再回输给病人。FrederikFalkenburg等采用这种方法诱导出白血病特异性的杀伤性T细胞，使1名移植后复发、多次DLI无效的白血病加速期病人获得完全缓解。但这种方法产生的杀伤性T细胞部分细胞具有弱的识别基质的活性，而且方法复杂，工作量大，效率不高，有部分病例不能产生杀伤性T细胞克隆，因而一定程度上限制了其应用。

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