M3白血病的规范治疗

提到白血病，大家都觉得是绝症。但其中，M3型是非常特殊的一类急性白血病，其根治率高，治疗方法有效。上海瑞金医院血液科李军民

近期，我接受“好大夫在线”的采访，谈了谈我们医院对这一疾病的规范治疗和开展的研究，希望对广大患者有所帮助。

1.何谓M3白血病？

答：急性白血病可以分为急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病。M3白血病是急性髓细胞白血病的一种。髓细胞从干细胞到成熟有一个必经过程。因为遗传学或分子生物学的影响，细胞可能在发育的不同阶段，出现不同的癌变。那按照细胞形态，急性髓细胞白血病可分为M0到M7八类。

M3型白血病是白细胞分化到早幼粒阶段，就停止分化了。这一白血病命名为急性早幼粒细胞白血病。

中国缺少最新的白血病流行病学调查的数据。整体上预估国人白血病的发生率在10万分之4。其中，急性髓细胞白血病占60%—70%。而M3在急性髓细胞白血病中占到15%。

2.M3白血病的治疗效果如何？

答：在急性白血病中，M3白血病的治疗效果是比较好的，治愈率可达95%，大部分患者可以长期生存。

3.维甲酸、砷剂、化疗，在初发M3白血病治疗时如何选择？

答：上世纪80年代中，上海瑞金医院王振义院士发现了全反式维甲酸用于M3白血病的治疗。在此之前，白血病的主要治疗手段是化疗。那时化疗效果较差。由于M3白血病早期易发生出血，而化疗会加剧凝血功能的异常，因此很多M3白血病患者都活不过6个月。

随着维甲酸的运用，M3白血病的治疗效果明显提高。维甲酸不同于化疗，是一种“诱导治疗”，有“诱导分化”的作用。维甲酸能促使分化停滞到早幼粒阶段的髓细胞继续“成长”，直至其成熟。随之而来的，就是细胞自然的老化，最后消亡。

砷剂是一种传统中药。最早在我国东北地区，有一些中医就用其治疗各种白血病，发现尤其适用于M3白血病。瑞金医院进一步研究，发现砷剂具有“诱导凋亡”的作用，可以促使癌变细胞死亡。

维甲酸+砷剂在M3白血病治疗中，具有特别好的效果，是因为M3白血病会发生15、17号染色体异位，从而有两个特殊基因，即PML基因和RARα基因发生融合，形成了PML-RARα融合基因。这种融合基因就是M3白血病的根源。

无独有偶。维甲酸+砷剂恰恰能“瞄准”这两个特殊基因。维甲酸的靶子就是RARα基因，砷剂的靶子则是PML基因。维甲酸+砷剂同时出击，就能让融合基因不再作怪。因此，维甲酸+砷剂是最早的“靶向治疗药物”。

目前，单纯的化疗已经被摈弃了，维甲酸、砷剂、化疗都被用于M3白血病的治疗。国内外的治疗方案略有差异。在西方国家，早些年主要用维甲酸+化疗。

从2000年开始，我们开始用“上海方案”治疗M3白血病，即维甲酸+砷剂+化疗联合使用。临床发现，大部分M3白血病通过这一方法都是可以治愈的。后来一些欧美国家的大夫也开始这么做。

4.M3白血病的治疗过程如何？

答：M3白血病的治疗分为3个阶段。

第一个阶段是诱导治疗，主要用维甲酸+砷剂，并根据危险分层加或不加化疗。此时只做2件事情，即使血象恢复正常，骨髓恢复正常，实现“血液学缓解”。不过多关注融合基因是否转阴性。

诱导治疗一旦达到效果，疾病缓解，就进入第二个阶段，即巩固治疗，主要是维甲酸+砷剂，加或不加化疗。2到3个疗程后，我们要检测融合基因能不能转阴。如果转阴，说明达到“分子学缓解”。有一部分病人在第一阶段诱导治疗时，就能达到分子学缓解，说明其对治疗的敏感度较高。

只有基因转阴后，病人才能进入第三个阶段，即维持治疗。维持治疗时，也是用维甲酸+砷剂。

M3白血病治疗的每个阶段节点清晰，若达不到，就不能进入下一阶段。

5.哪些初发患者可以不做化疗？

答：这是我们目前在关注的问题。很多疾病都能分为低危、中危、高危。已有 最新研究认为，无论是在诱导治疗，还是巩固、维持阶段，中低危M3患者可能无需化疗，仅用维甲酸+砷剂即可。而高危患者需维甲酸+砷剂+化疗。

6.M3白血病的低、中、高危，如何区分？

答：这要根据检查结果来看，和老百姓理解的疾病分期不同。

主要针对经典M3型白血病，即有15、17号染色体异位者，我们会通过血常规，进行分层。白细胞大于1万者，属于高危组。如果白细胞小于1万，血小板大于4万，属于低危组。白细胞小于1万，血小板小于4万，则属于中危组。

7.有些医院在治疗M3型白血病时，仅用维甲酸+化疗或砷剂+化疗，可行吗？

答：根据我们中心和国际研究结果看，较公认的是维甲酸+砷剂联合作用，效果更好。

曾经有人提出，维甲酸+砷剂就像扑克里的两张王牌，可以先使一张，等到情况危急时再使另一张。而从我们的研究发现，维甲酸+砷剂+化疗后，M3白血病的复发率要低于维甲酸+化疗或砷剂+化疗。

8.M3在诱导治疗中是否有早期死亡风险？包括哪些死亡原因？

答：M3型白血病治疗过程中有两大目前尚未解决的问题，第一就是早期死亡，最主要的死亡原因就是出血，发生率在7%—8%，尤其是高危和极高危患者多见。这是因为维甲酸+砷剂的起效时间需要1周。而上述患者可能在诊断后两三天内，即发生严重出血，导致死亡。

第二就是复发。这在中低危组很少见，多见于高危组，发生率在5%左右。而且复发后易出现砷剂耐药，治疗效果差。

9.如何预防和避免M3早期死亡？

答：这是全世界医生都在探索的问题。

对于高危患者来说，我们可以预计到他们有较高的出血死亡风险，但仍缺乏有效的控制方法。

早年，原卫生部部长陈竺就提出，M3型白细病早期死亡是一个没有解决的问题，是否能通过加强病人的监护和全面抢救可以做得更好。我们医院正在计划建立白血病重症病房，主要收治中高危患者，可以严密监护，以便在出血时及时控制，挽救患者生命。

另一方面，早期死亡患者的白细胞非常高，尽快控制白细胞就相当重要。患者尽早发现、提早干预，也能降低死亡风险。

10.初发患者要做骨髓移植吗？什么时候做？

答：M3型白细病经过维甲酸+砷剂+化疗的规范治疗，绝大多数患者都可以治愈，原则上不需要做骨髓移植。

有不到1%的M3患者属于难治性，对维甲酸+砷剂+化疗都不敏感，治疗有效率不到10%。还有高危组中约20%的患者可能复发。对于上述两类人群，可能需要做骨髓移植。

比如复发后，患者年龄合适，经过诱导治疗，融合基因转阴，可以做自体干细胞移植。如果融合基因不能转阴，即始终有残余病灶，需要做异基因干细胞移植。

11.如何预估M3型白血病治疗的效果？

答：最近我院就在做相关方面的研究。

大部分典型的M3白血病是可以治愈的，但我们发现，非典型M3白血病，即病因不是15、17染色体异位，维甲酸+砷剂治疗的效果一般不理想。

而像典型的难治性M3和复发病例，目前较难预估治疗效果。

12.评估M3的治疗效果，是看骨穿，还是看基因检测？

答：不论是哪个阶段，骨穿和基因检测都要做。由于基因要比骨髓象敏感上千倍。因此，治疗目的是要看融合基因能不能转阴。

13.M3治疗达到什么标准时，视为临床治愈？

答：“上海方案”提出，融合基因转阴，维持治疗达到5个周期，临床治疗基本结束。欧美国家也有提出，维持治疗可以少一点，或者不做维持治疗，仅以融合基因能否转阴，作为临床治疗结束的标准，这一点还在及进一步研究中。

14.M3复发了怎么办？

答：有的患者是短期内复发，即在维甲酸+砷剂应用过程中复发，其复发后治疗较棘手。这说明患者可能对维甲酸+砷剂耐药，复发后更多采用化疗。

如果患者已经停止治疗很长一段时间，再复发，那可能对维甲酸+砷剂依然敏感，还是应该遵循诱导治疗—巩固治疗—维持治疗的临床路径。

15.髓内、髓外复发，是否影响治疗选择？

答：髓内复发也就是血液学复发。治疗上根据复发的时间，是短期复发还是停止治疗长时间后复发。

髓外复发是除骨髓以外的复发，如中枢神经系统复发等。由于维甲酸+砷剂难以透过血脑屏障，对髓外复发的治疗难度较大。此时必须跟进化疗，也可能要进行干细胞移植。髓外复发的预后更差。

16.如何找您看病？

答：周二上午是我的特需门诊，周四下午是特约专家门诊，可以在我院官网上预约。老患者可以在好大夫网站上咨询。

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