2012运动障碍疾病治疗方法研究进展

运动障碍疾病的研究在2012年取得了重大进展，这不但提高了我们对于该类疾病发病机制的认识，同时为新治疗手段的发展奠定了基石。该领域内的研究进展主要包括以下方面：神经变性病的病理传递机制、免疫治疗、干细胞、遗传学以及脑深部电刺激治疗在帕金森综合征及相关疾病中的应用。

近年来，在运动障碍疾病（如帕金森病，Parkinson disease，PD）的发病机制及治疗研究领域取得了较多进展，然而，很多运动障碍综合征的诊断及治疗仍面临挑战，改善病情的治疗手段仍需进一步探索。对该类疾病病理生理机制认识的提高，以及从实验室向临床应用转化研究的不断进步，必将有助于提高诊断水平及开展新的治疗手段。2012年的研究致力于实现上述目标，并在帕金森综合征、肌张力障碍、亨廷顿病（Huntington disease，HD）、特发性震颤以及抽动障碍等多个领域内取得了基础与临床研究的重大进展。我们在此着重介绍各领域内关于疾病病理生理机制及治疗方法的新发现。

路易小体（Lewy body）形成与-突触核蛋白异常聚集导致的神经元变性缺失是帕金森病及相关疾病的主要病理特征。目前认为-突触核蛋白等病理性异常蛋白在细胞间以类似朊病毒的模式进行传递，该假说已有大量研究证据支持。然而具体的传递方式及其在疾病发生发展中所起的作用尚不明确。

既往的研究表明，-突触核蛋白原纤维可促使路易小体形成及神经元变性。在此基础上，Luk及其同事发现，将外源性-突触核蛋白原纤维或有症状的年老Ala53Thr转基因小鼠（表达Ala53Thr人类-突触核蛋白）的脑组织匀浆注射入无症状的年轻小鼠的脑组织，可加快其脑内路易小体的形成。在接种动物脑组织中可观察到广泛分布的病理性-突触核蛋白包括错误折叠和过磷酸化的-突触核蛋白以及细胞内路易小体样包涵体，这可导致接种动物生存期的缩短。上述发现进一步证实了突触核蛋白病以类似朊病毒的模式传播增殖，完成病理性异常蛋白在细胞间的传递。此外，外源性的-突触核蛋白原纤维即足以在体内产生上述级联反应，促使疾病表型的出现。在这一研究结果的基础之上，以细胞间信息传递为靶点，从而阻断突触核蛋白病进展的治疗有望成为帕金森病及相关运动障碍病极具前景的治疗手段。

已有研究证据表明，-突触核蛋白从神经元内释放入细胞外的过程在细胞间的病理性传递中起到重要作用。以-突触核蛋白为靶点的主动或被动免疫治疗已在突触核蛋白病模型中崭露前景，可有效减少-突触核蛋白的积聚及由此导致的神经元变性。但其确切机制尚未明确。在一项发表于Neuroscience杂志的研究中，Bae等推测-突触核蛋白抗体以细胞外-突触核蛋白为攻击靶点，协助小胶质细胞清除病理性异常蛋白，进而阻断其在细胞间的异常传播增殖。研究者发现，-突触核蛋白抗体与细胞外聚合体相结合，被小胶质细胞通过细胞表面Fc受体识别摄取后，传递至小胶质细胞的溶酶体中降解。将-突触核蛋白抗体注射入转基因小鼠模型的脑组织，可通过特异性地减少-突触核蛋白从神经元向星形胶质细胞的传递，进而促进小胶质细胞对细胞外该异常蛋白的摄取和清除。上述研究有助于未来进一步阐明-突触核蛋白细胞间传递的机制，预示帕金森病及相关疾病的免疫治疗具有广泛前景。

针对其它突触核蛋白病的研究同样取得进展。多系统萎缩（Multiple system atrophy，MSA）是一组对标准帕金森病治疗反应欠佳的疾病。应用自体间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）治疗MSA的一项初期开放试验虽遭到业内专家的质疑，但其仍有望成为此类疾病新的治疗手段。在此之后，Lee等公布了一项为期1年的随机对照临床试验结果。MSCs治疗神经退行性疾病的机制尚存在争议，但可以肯定的是，这些细胞在特定条件下具有向多种细胞类型分化及分泌神经营养因子的潜能。该研究将安慰剂或MSCs载体动脉注射入MSA患者体内，随后每月给予3次静脉注射。33例入组MSA患者中的27例完成了实验，以统一多系统萎缩评估量表（Unified MSA Rating Scale，UMSARS）为评价指标，所有接受MSCs治疗患者的病情进展均有所延缓。然而，UMSARS日常生活评分在2组间并无显著差异，提示该治疗手段主要有助于改善运动障碍。

次要判效指标，即脑部功能（PET）及结构（MRI）显像同样证实了MSC治疗的有效性。尽管研究结果振奋人心，但仍存在局限性。该研究为单中心研究，仅纳入了以小脑症状为主要表现的MSA患者（MSA-C型），故其结论无法外推至以帕金森症状为主的MSA患者（MSA-P型），而后者才是美国、加拿大及欧洲国家更为常见的MSA亚型。接受安慰剂或MSC治疗的患者中三分之一在脑MRI上发现了缺血性病变，提示操作相关并发症的发生风险需引起重视。此外，该治疗手段的疗效并不持续，故有必要多次重复治疗。为使MSCs未来更好地应用于临床实践，上述问题仍有待进一步解决。尽管如此，该研究无疑开辟了MSA治疗的新前景，并极有可能为其它神经退行性疾病的治疗带来希望。

诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）可能成为治疗神经退行性疾病的新方法。患者自体iPSCs为自体移植提供了干细胞来源，同时可降低异体移植物排斥反应的发生风险。该治疗的主要问题在于患者自体干细胞含有疾病的致病突变。An等通过一项概念验证试验发现，患者自体iPSCs可纠正HD的致病突变，即CAG重复序列的异常扩增。从HD患者体内分离出成纤维细胞，对其进行重编程产生iPSCs，通过插入正常的Huntingtin基因拷贝及启动同源重组修复，使重复序列的异常扩增得以纠正。

与HD相关的分子表型，包括细胞凋亡、细胞信号转导、生物能学缺陷以及脑源性神经营养因子水平的异常，均在基因组被修正后的细胞中发生了逆转，但上述异常缺陷仍存在于基因组未被修正的iPSCs中。更为重要的是，基因组被修正过的iPSCs在体内及体外仍具有多能性，不仅可分化为神经干细胞，还可分化为纹状体神经元。将其移植入R6/2 HD小鼠模型的纹状体中后，由其分化而来的神经干细胞在纹状体中增殖，并分化为可释放-氨基丁酸的中等多棘神经元及星形胶质细胞。iPSCs是否可改善R6/2小鼠的行为障碍、降低早期死亡率并未在研究中提及。该研究强调了患者自体iPSCs治疗的有效性及可行性，除HD外，该治疗手段尚广泛适用于所有存在已知基因突变的神经退行性疾病。

脑深部电刺激术是PD及肌张力障碍的革命性治疗手段，目前认为可将其扩展应用于越来越多的疾病，例如Tourette综合征。近期的一项研究将深部脑刺激电极植入患者的丘脑中央中核，用以治疗药物难治性Tourette综合征。学者们通过一系列的研究发现，与慢性脑深部电刺激相比，按照预设频率给予刺激可能对抽动症状的抑制更为有效。8然而更重要的是，-频带活动的出现与抽动症状减轻之间在临床上存在相关性。-频带活动的强度与抽动症状受到抑制之间的时间相关性十分显著。-频带活动已成为PD的重要生理标记物。在Tourette综合征中，调节-频带活动是治疗成功的关键。

通过本文所列出的新进展，我们可以看到，对于运动障碍疾病发病机制的认识仍在不断进步，这些新发现预示着新的治疗手段前途广阔。应重视基础研究成果向临床治疗新方法的转化，这对于促进该类疾病新治疗手段的发展至关重要。

McFarland, N. R. Okun, M. S. Nat. Rev. Neurol. 9, 7071 (2013)