他汀类药物相关免疫性肌病的临床表现及研究进展

他汀类药物是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，除调节血脂外，还在改善内皮功能、抗血栓作用、抗氧化作用等，在降低心血管事件病死率、脑卒中等方面发挥重要作用。自1987年上市以来在临床上广泛应用。此类药物一般需要长期服用，虽然多数患者对他汀类药物有良好的耐受性，但肌肉受累是这类药物较为常见的不良反应。他汀类药物相关的肌肉受累临床上大致可以分为3种类型：①肌痛（肌痛，血清肌酸激酶一般正常或轻微升高），发生率约1.5%-5%。②肌炎（肌痛、肌无力等肌肉症状伴有肌酸激酶升高），发生率低，约为11人/10万人年。其中部分患者的临床表现符合多发性肌炎、皮肌炎或包涵体肌炎的分类诊断标准；另有少数患者临床表现轻重不一，但肌肉病理学检查呈现组织淋巴细胞浸润、肌纤维表达主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅰ类分子等，统称为免疫性肌病。临床上将这种特殊类型的肌炎称为他汀类药物相关免疫性肌病（statins associated immune inflammatory myopathy， SAIIM）.③横纹肌溶解症（肌痛、肌无力，且肌酸激酶明显升高，通常＞10倍肌酸激酶上限值，并且出现血肌酐水平升高等肾功能不全表现），发生率约1.6人/10万人年。他汀类药物相关性肌痛，一般在停药或减量后可自行缓解；而横纹肌溶解症临床罕见且多急性发病，病情重，不易漏诊与误诊。临床上最需重视的是SAIIM，这类肌病病程多呈亚急性或隐匿性进展，病情复杂，停药后常不能自行缓解，大多需要加用激素及免疫抑制剂治疗。目前临床上对于此类肌病的发生发展、临床表现及治疗预后等认识不足，因此本文对已报道的SAIIM进行综述，以助于提高临床实践中对此类肌病的认识。

1 SAIIM患者一般临床特征

他汀类药物相关免疫性肌病的发生较为罕见，目前据文献报道统计约20余例，欧美多见报道，日本亦有个别报道。其发病年龄跨度较大，见于40岁以上的各个年龄段，最大发病年龄82岁，男女性患病率无明显差异。服用他汀类药物后多数在6个月至2年内发生自身免疫性肌炎，其中多发性肌炎的出现稍快于皮肌炎。报道中，他汀类用药多采用标准剂量，其中阿托伐他汀和辛伐他汀使用频率较高。绝大多数患者无自身免疫性疾病或肌痛病史，无他汀类药物不耐受史及家族史。Hill等报道1例患者姐妹中出现因特发性肺间质纤维化导致的死亡。

2 SAIIM临床表现及治疗预后

2.1他汀相关多发性肌炎：他汀相关多发性肌炎的患者常见肢体近端肌无力的症状，具有双侧对称发病的特点，多数同时合并肌痛症状，血肌酸激酶均有升高，据文献[5-9]报道肌酸激酶在503-7400 U/L之间。肌电图检查结果中，多数患者肌电图正常，个别存在肌源性和神经源性自发电活动。肌肉病理学结果中，大部分患者可见肌纤维坏死或萎缩，肌内膜或肌束膜内淋巴细胞浸润，个别病理学结果阴性的患者通过其他检查如磁共振提示肌炎。

患者基本没有明确皮肤损害情况，但也有个案报道患者手部有非特异性皮肤硬化改变情况，少数患者伴随雷诺现象；胸部影像学检查中，少数患者存在肺间质病变；血清自身抗体检查阳性多见，其中合并肺间质病变的患者其抗Jo-1抗体均为阳性，亦可见其他类型抗体如抗SSA抗体；经过检查均排除了患有恶性疾病的可能。

出现症状而停止他汀治疗后，一部分患者在停药后的观察中，个别自发缓解，部分患者维持原病情，部分病情持续加重。对这类患者给予糖皮质激素治疗，个别还联合甲氨蝶呤、环磷酰胺、物理治疗等，经治疗病情均得以缓解或康复。

2.2 他汀相关皮肌炎：他汀相关皮肌炎患者除极个别无肌病性皮肌炎类型，均存在肢体近端肌无力及血肌酸激酶升高，肌痛不常见，据文献资料统计，血肌酸激酶在1045-4000 U/L之间。骨骼肌外受累症状中，部分患者有吞咽或发声困难。肌电图检查结果中，部分患者为运动单位动作电位异常，表现为低波幅、短时限，个别患者呈现去神经性损害或肌源性损害。肌肉组织活检普遍存在淋巴细胞浸润，多数在肌束膜或血管周围，CD4+T细胞、MHC-Ⅰ类分子表达上调可见，并有肌束周围等处肌纤维坏死、萎缩、吞噬反应。

皮肤改变是皮肌炎的重要特点之一。向阳性皮疹最为常见，大部分患者可见Gottron皮疹，部分患者可见甲周血管扩张等甲周病变，个别伴随雷诺现象。Schalke等报道1例患者的面及颈部、手、肩部、胸部皮疹表现为大疱红斑，与典型的水肿暗紫红色斑有所不同。从皮肤活检结果来看，部分患者有表皮基底部或真皮非典型的液化或空泡样变性，个别患者呈萎缩变性，伴淋巴细胞浸润。个别患者伴有肺间质病变且进行性加重。自身抗体检查中，部分患者抗核抗体阳性，个别出现Mi-2抗体阳性，相关检查排除伴恶性疾病可能。

患者停止他汀治疗后，一部分患者在停药后短暂观察中，不同程度地自发缓解或康复，也有个别患者病情持续加重。给予口服或静脉用糖皮质激素，少部分分别联用环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或羟氯喹，数月后患者均得以康复，但伴肺间质病变的患者治疗效果不佳而死于严重的肺间质病变。

2.3 他汀相关包涵体肌炎：Agnes等曾报道1例他汀相关包涵体肌炎，该患者存在三角肌和髂腰肌的肌无力症状，伴有肌痛和血肌酸激酶升高（4192 U/L），不伴有皮肤病变，肌电图结果显示股外侧肌电位平均持续时间轻度缩短，髂腰肌多相电位幅度和持续时间缩短。股外侧肌组织活检显示，Ⅰ型肌纤维巾可见Gomori染色阳性的肌内膜下斑块状透明小体，肌纤维变细，肌内膜下炎性细胞浸润，电镜下可见肌纤维断裂丢失，透明小体由均质的嗜铬淀粉粒丝状物质组成。血抗核抗体抗体1：360。停药后肌病虽有所反复，但逐渐减轻，半年后康复。

2.4其他他汀相关的免疫性肌病：Merrilee等报道了8例服用他汀类药物后出现了MHC-Ⅰ类分子上调的进展性肌病，但未作进一步归类。总结这些患者的临床表现可发现对称性近端肌无力症状常见，部分伴有肌痛，也有极个别患者仅有肌痛症状，血清肌酸激酶普遍升高在1400-45 000 U/L之间。肌肉活检结果显示组织中弥漫性MHC-Ⅰ上凋常见，少部分患者伴CD8+T细胞浸润；其次为多灶性MHC-Ⅰ上调，部分伴CD8+T细胞浸润；个别为局灶性MHC-Ⅰ上调。抗体学检查中，少数患者抗核抗体阳性，亦可见Jo-1抗体阳性。

停用他汀类药物后，除少部分患者病情无明显变化外，其他患者病情持续加重。大多给予泼尼松联合甲氨蝶呤治疗，个别较轻的仅给予泼尼松治疗或无特殊治疗，患者在随访中逐渐康复。

3 SAIIM临床特点分析

流行病学特点：与特发性炎性肌病相比较，他汀相关性肌病多发生于口服他汀类药物的老年患者，平均患病年龄在65岁左右，男女性别患病差异不显著，肌病的类型多发性肌炎与皮肌炎病例报告数目相当，但包涵体肌炎类型不常见。

临床特点：从肌无力、肌酶升高、皮肤损害、雷诺现象、间质性肺病发生情况，以及抗体学检查的阳性结果来看，SAIIM与特发性炎性肌病差异无统计学意义，肌电图和肌肉皮肤病理学与特发性炎性疾病的特点也基本一致，Jo-1抗体阳性也显示了与间质性肺病的强相关性。许多研究已证实特发性炎性肌病与恶性疾病有一定的相关性，尤其是在皮肌炎患者中。但在目前已报道的病例中，SAIIM患者相关检查未检出合并恶性疾病者，显示了其与特发性炎性肌病不同的一面，但其远期结局如何尚需进一步监测。

治疗与结局：在治疗上与特发性免疫性肌病相似，大部分患者需要激素治疗，恢复良好。部分患者需要应用或联合应用免疫抑制剂，也有部分轻病例可以给予局部治疗。因缺乏随访，肌病缓解后是否复发也有待临床观察。个别患者可能因严重的并发症而预后不佳，因此若出现肺间质病变等不良预后因素应予积极治疗。

4 他汀类药物与免疫性肌病的因果关系

参照世界卫生组织药物可疑不良反应因果关系评估标准分析他汀与免疫性肌病发生的因果关系，本组患者用药一定时间后出现了肌病等症状，肌病症状在未停药前进行性加重或不能缓解，表明肌病的发生与给药存在合理的时间关系；根据文献所提供的信息，患者没有同时应用其他可能引起肌病的药物，既往无免疫性疾病病史或家族史；多数患者停用他汀类药物后未立即治疗而予以观察，部分患者在停止使用药物后获得了不同程度的缓解或恢复，部分患者症状持续，另有部分患者症状呈进行性加重。因此他汀与免疫性肌病的因果关系处于很可能与可能之间。多数病例报道的作者认为，经其诊治患者的临床特点高度符合药物诱导的免疫性肌病的特点。为进一步明确其因果关系，需要更为细致的临床观察，其发生机制尚需进一步研究。

5 SAIIM的发生机制

目前SAIIM的发病机制不清。在患者服用他汀药物史中，辛伐他汀约占一半，其次是阿托伐他汀，其他种类引发自身免疫性肌病也有个别报道，这可能与各种他汀类药物的处方量有关。吴美华和尹秋林认为辛伐他汀亲脂性较强，仅通过肝脏CYP3A4代谢，易在体内蓄积；而普伐他汀和氟伐他汀由于其亲水性经肝肾双通道代谢，不易蓄积且不通过CYP3A4代谢，毒性较小，引起肌病少。淋巴细胞对抗原的反应需要MHC和共刺激分子在细胞膜上胆固醇富集区域的合作，他汀抑制了胆固醇合成可能改变了这些富集区，从而影响了淋巴细胞的正常功能。这可能在免疫性肌炎的发生中起到一定的推动作用。

6 SAIIM带来的临床思考

本研究中病例均来源于国外资料，有关自身免疫性肌病的报告缺乏本土数据。其原因可能不仅与遗传背景有关，许多临床所见的他汀相关性肌病基于多种原因未能进行肌活检或者肌电图检查等，也一定程度上影响了此类疾病的确诊。

由于本研究中病例数偏少，远不足以了解SAIIM的全貌，但希望藉此引起临床医师对此类不良反应的重视，更合理有效地应用他汀类药物。在应用他汀类药物后发生肌肉或皮肤损害时，尤其在停用后症状不缓解或持续加重时，需要警惕他汀类药物相关免疫性肌病，使患者得到及时恰当的治疗。