急性粒细胞缺乏症

疾病分类：血液及淋巴疾病 -急性粒细胞缺乏症

一、概述

中性粒细胞是白细胞的主要成分，当绝对值成人低于1.8×109/L、儿童低于1.5×109/L、婴儿低于1.0×109/L时称中性粒细胞减少症。当严重减少低于0.5×109/L时称粒细胞缺乏症(granulocytopenia)。

1.病因：接触药物有关，其中尤以氨基比林为多见。至今发现除氨基比林外，保泰松、磺胺类、硫氧嘧啶类等偶尔也可引起。

2.发病机制：其发病机制目前认为是免疫介导所致的药物反应：由于药物致敏的患者所产生的抗中性粒细胞抗体不仅使粒细胞迅速破坏，也可直接损伤骨髓中粒系细胞各个阶段，使之生成障碍，分布异常，最后导致粒细胞严重缺乏。

二、临床表现

1.症状和体征：起病急骤，畏寒或寒战，高热、头痛、衰弱，常伴口腔黏膜、牙龈、舌、软腭，以及咽部发生坏死性溃疡，覆以灰色或绿黑色假膜。直肠、肛门、阴道、子宫等黏膜也发生同样溃疡。颌下、颈部淋巴结往往肿大，少数病例有黄疸及肝、脾大，病情进展可引起肺部或其他部位感染，直至败血症。与其他粒细胞缺乏一样，感染病灶的炎症浸润可不明显，脓液很少形成。约10%患者出现皮疹。

2.并发症：感染，严重者可并发败血症。

三、医技检查

1.外周血：白细胞总数在2.0×109/L以下，粒细胞绝对值低于0.5×109/L更多见。分类中粒细胞只占1%～2%，甚至更少。粒细胞核呈固缩，胞质中出现空泡及粗大颗粒，淋巴细胞及单核细胞相对增多，红细胞及血小板一般正常。当恢复期时，外周血白细胞数增加，有时超过正常值几倍，并出现早幼粒、中幼粒和晚幼粒细胞，呈现类白血病反应。

2.骨髓检查：呈现增生中度低下或活跃，红细胞系及巨核细胞系正常，粒细胞系的中幼粒阶段以下显著减少，易误认为是成熟停滞，有时粒细胞系增生极度低下，仅见少数原粒及早幼粒细胞。浆细胞、淋巴细胞及网状细胞可增多。

四、诊断依据

1.发病急骤，多有近期采用某种药物史，如氯霉素、磺胺类、氯丙嗪、抗癌药、抗甲状腺药等。少数病例有感染或放射性物质接触史。女性较多见。

2.症状：突然畏寒、高热、出汗、咽痛，随之出现口腔、咽喉、直肠与肛门等处溃疡，并伴有败血症之全身中毒症状。有的可有轻度黄疸。严重者常并发肺炎。

3.白细胞总数＜2.0×109/L，中性粒细胞＜0.5×109/L，甚至缺如。

4.骨髓粒系细胞增生极度低下，或呈显著成熟障碍。

5.诊断：根据突然发病、粒细胞缺乏、有某种药物接触史，以及骨髓象特征等，一般不难诊断。

五、容易误诊的疾病

1.急性白血病：当骨髓中早幼粒细胞相对增多时，应注意鉴别。

2.急性再生障碍性贫血：有些药物引起急性再生障碍性贫血，常先出现粒细胞缺乏，继之全血细胞减少。

六、治疗原则

1..停止接触有关药物：从病史中尽可能找出引起粒细胞缺乏的药物，并立即停止接触。

2.感染的防治：患者应进入层流室进行隔离，层流室的一切物品必须完全消毒。患者要进无菌饮食，医务人员进入层流室必须作好消毒准备。层流室每天要用紫外线及消毒液灭菌，患者每天用1:2000氯己定(洗必泰)漱口及口服肠道不吸收的抗菌药物以抑制内源性细菌感染，如诺氟沙星0.2g，每日3次。如已发热，常提示感染已经发生，65%～70%为细菌感染，应作血、尿、痰等需氧及厌氧细菌培养及药敏试验。较常见的细菌为革兰阴性菌如大肠埃希杆菌、克雷白肺炎杆菌、铜绿假单胞菌及变形杆菌；革兰阳性菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌属；偶尔也有厌氧菌感染。因此，在病因菌未找出之前，应选用能覆盖革兰阳性和阴性菌包括铜绿假单胞菌的抗生素，如第3代头孢菌素与氨基糖苷类(丁胺卡那或妥布霉素)合用。如无效可单用亚胺培南，也可与氨基糖苷类合用，两者有协同作用。如有金黄色葡萄球菌感染，可用万古霉素。其他广谱抗菌药物如喹诺酮类(氧氟沙星或环丙沙星)也可试用。抗生素的剂量宜大，使其血液浓度达到杀菌水平，这对粒细胞缺乏的患者尤为重要。经试用抗生素治疗3～4天后如病原菌已找到，则根据药敏试验选用抗生素；而患者仍未退热，应重复细菌培养及真菌培养，必须更换抗生素及考虑输注粒细胞(如粒细胞未上升)。如仍无效，须检查患者有无脏器及组织脓肿形成、药物热、病毒感染(肝炎、巨细胞病毒)、寄生虫感染(疟疾、卡氏肺囊虫)等。在排除上述情况后，要考虑隐性真菌感染(念珠菌、曲霉菌等)可能，可经验性的试用两性霉素B或与氟康唑合用。两性霉素B抗真菌谱广，对念珠菌和曲霉菌均有效，但多有发热反应。新的脂质体两性霉素B及两性霉素B的脂肪乳剂混合物将减少发热反应。患者退热后仍应继续用药几天，直至粒细胞上升至0.5×109/L以上及感染病灶消失后为止。

3.造血生长因子：立即应用非格司亭（rhG-CSF）或沙格司亭（rhGM-CSF），以5g /(kgd)皮下注射，直至中性粒细胞上升至0.5×109/L以上后停药

4.输注粒细胞

⑴适应证：粒细胞缺乏合并严重感染，用抗生素不能控制，以及用非格司亭（rhG-CSF）或沙格司亭（rhGM-CSF）未能提升粒细胞至0.5×109/L时。由于输注粒细胞副作用多，故须严格掌握其适应证。

⑵血细胞分离器单采粒细胞(需用羟乙基淀粉)：仍是目前可考虑采用的方法，一次采集的粒细胞数可达1.5×1010以上。如患者尚未输血或输血小板，其体内未产生同种抗体，则可选择无关供体(遇到慢性粒细胞白血病慢性期病例，其粒细胞数仍高者也可选用)；如患者已产生同种抗体，则供体宜为HLA相合或一个单倍体相同的家庭成员。如患者已产生同种免疫抗体输入HLA不合的无关供体的粒细胞，则不能游动至炎症部位。如供体的粒细胞数较低，可对供体用rhG-CSF 5g/(kgd)皮下注射，待粒细胞升高后采集。

⑶输粒细胞注意事项：①输前静脉注射地塞米松及肌内注射异丙嗪。②粒细胞悬液须经1.5～2.0Gy照射，以防输后发生移植物抗宿主疾病(GVHD)。粒细胞宜尽快输入，因在室温中放置24小时以上其功能就要损伤。③每次输入粒细胞数应＞1010/m2，因正常成人每天产生并释放至血液中的粒细胞数约为1011，在感染时会更多。由于粒细胞在血液中的半衰期为6～7天，故须每天输1次，连续3～4天。④粒细胞悬液中常有凝块，输时应加滤过器。⑤输入速度不宜过快，至少1天以上，同时密切观察反应，特别是呼吸困难、肺水肿、休克等，如发生应立即停输。

⑷副作用：①发热反应较常见，占16%～18%，与供体HLA抗原及粒细胞特异抗原对受体产生相应抗体的反应有关。②由于同种抗体产生，不仅使输入粒细胞无效，并影响输血小板效果。③肺浸润及呼吸衰竭是最严重反应，X射线摄片可见两肺浸润阴影。④循环中的内毒素与粒细胞相互作用引起休克。这种严重反应较少见。⑤如供体为CMV血清阳性，受体为CMV血清阴性，则输后导致巨细胞病毒(CMV)感染。⑥如粒细胞悬液未经照射灭活有免疫活性的T淋巴细胞，则输后可引起GVHD。⑦其他输血反应。

5.其他治疗：肾上腺皮质激素的应用尚有争论，如果本病与免疫机制有关，则可考虑短期试用，如用药后粒细胞上升可继续用药；如用药后无效即停药，以免感染加重。

七、预后和预防

1.既往在无有效抗生素的年代，病死率可高达70%～90%，严重病例往往在发病后3～9天死亡。如患者有嗜睡、意识不清、极度衰竭、休克、黄疸、组织坏死、脏器重度炎症或脓肿、外周血粒细胞几乎完全缺乏、骨髓中性粒细胞增生重度减低者预后不佳。年老患者的病死率较年青者高。目前由于采用无菌隔离措施，新的有效的广谱抗生素及造血生长因子的应用，已使病死率明显下降。

当骨髓中早幼粒细胞相对增多时，须与急性白血病鉴别。此外，有些药物引起急性再生障碍性贫血，常先出现粒细胞缺乏，继之全血细胞减少。

2.避免或减少氨基比林，磺胺类药物的应用。